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【摘要】 目的 综述及讨论近年来靶向给药系统的研究进展。方法 以网络数据库资源为主，查询ScienceDirect，Pubmed等数据库关于靶向给药系统研究进展等方面的资料。结果 共收集到多篇文献，选择性的取其中的16篇进行归纳总结与讨论。结论 靶向给药系统是一种较为理想的药物制剂类型，利用靶向给药系统作靶向治疗将提高一些疾病的治疗能力。在靶向给药系统的研发中也存在一些问题，主要是靶向给药系统的稳定性，载体材料的安全性。这些问题一旦解决，必将带来这种新型给药系统全面应用于临床的新局面。�
【关键词】靶向给药系统；靶向源动力；脂质体��
Advance of the research on targeting drug delivery system ZHAN Xiao-Yong，ZHU Qing-Yi.Guangzhou Kingmed Center for Clinical Laboratory,Guangzhou 510330,China�
【Abstract】 Objective To summarize the development of targeting drug delivery system. Method Based on the database of ScienceDirect and Pubmed，searched for the articles with targeting delivery system and development as their keywords. Result A great deal of related articles were found and only 16 of them were chosed to summarize and discuss. Conclusion Targeting drug delivery system is a novel commendable type of pharmacology preparation which will dramatically elevate the therapeutic efficacy of certain disease. However, some problems containing the stability and carrier materials safety are found in the preparation of targeting drug delivery system, if these problems are solved, it must bring us a bright future for the clinic use of this system. �
【Key words】 Targeting drug delivery system;Targeting dynamia;Liposome
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近30年来，医药科学发展迅速，药物种类呈现突出的增长。新药物不仅在制剂品种上大幅提高，而且在质量与剂型方面较之以前也有很大的发展。这些制剂类型按照历史的发展主要分为四代，即常规制剂、肠溶制剂，缓释制剂、靶向制剂。靶向制剂即靶向给药系统（Targeting drug delivery system，TDDS），它与第三代制剂一样，属于药物控制释放系统，涉及到药物学、生物学、化学、化工、材料学等诸多领域。给药系统（Drug delivery system）是20世纪60年代欧美科学家首先提出的一种新概念，具有给药量少，作用大，毒副作用小的优点。靶向给药系统诞生于20世纪70年代，是一种新的制剂技术和工艺，是指药物通过局部或全身血液循环而浓集定位于靶组织，靶器官，靶细胞的给药系统。靶向给药系统也是一种药物载体系统，具有将药物选择性的传输并释放于靶组织、靶器官或者靶细胞，使靶区药物浓度增大，降低其他非靶部位浓度以减少毒副作用的特性[1]。靶向制剂最初只指向狭义的抗癌制剂，随着研究的深入，研究领域的拓宽，从给药途径，靶向专一性及特效型方面都有突破性进展，靶向制剂发展成为一切具有靶向性的制剂[2]。�
1 靶向给药系统的分类�
靶向给药系统最初的定义是狭窄的，专指具有抗癌作用的一些制剂，随着新工艺设备的使用，优秀载体物质和辅料的诞生及应用，靶向给药系统发展迅猛。传统的药物分类方式已经不能明晰的分别这些药物制剂的种类，现将靶向给药系统的分类简述如下（表1）。�
2 靶向给药系统的设计理论�
靶向给药系统与其他的制剂类型相比最突出的特点是具有靶向性。该系统的靶向机制可以分为生物物理靶向、生物化学靶向、生物免疫靶向及双重、多重靶向。根据这些靶向理论可以设计出基于不同机制的靶向给药系统[2]。�
2．1 生物物理学特性设计靶向给药系统 生物物理靶向是根据机体的组织生理学特性对不同大小微粒的滞留性不同，选择性地聚集于肝、脾、肺、淋巴部位释放药物而发挥疗效。Brused等[3]通过实验证实未经修饰的100～200 nm的微粒系统进入血液循环后很快被网状内皮系统（RES）巨噬细胞从血液中清除，最终达到肝Kupfer细胞溶酶体中，而50～100 nm纳米粒系统能进入肝实质细胞中；10 nm微粒可以阻滞于毛细血管床，达到肝脏、肾脏和荷瘤器官中。基于这种原理，可以将药物制成不同大小的纳米粒子实现对于不同器官组织的生物物理靶向，或者将药物包裹于可生物降解的生物相容性高分子纳米粒子中, 以实现缓释与生物物理靶向。�
2．2 生物化学靶向理论设计靶向给药系统 生物化学靶向是根据药物微粒或者药物载体微粒表面电荷、表面疏水性质和表面吸附大分子的不同，可以达到不同的器官以实现靶向性而设计。根据药物微粒表面吸附大分子的不同可以达到不同器官，以实现主动靶向给药。Pino等[4]研究表明，内皮血窦腔面富含糖残基，用外源凝集素试验证明含有甘露糖、半乳糖、N-乙酰葡萄糖胺、N-乙酰半乳糖胺残基, 而内皮外膜无上述糖残基，因此利用糖残基与血红蛋白、免疫球蛋白特异结合的特性实现骨髓的主动靶向给药。根据药物微粒表面电荷的不同也可以实现靶向给药。De-Byuyn等[5]证明内皮细胞血窦面存在唾液酸及一对神经氨酸酶不敏感的未知阴性离子，实验发现，在微粒被摄取的内皮细胞周围无唾液酸存在，而该阴离子物质浓度显著升高，揭示这种局部高浓度可能与内皮细胞摄取血循环中的微粒进入骨髓有关。�
2．3 生物免疫靶向理论设计靶向给药系统 生物免疫靶向是利用生物的受体、免疫机能而设计的靶向给药系统。该系统利用受体介导的内吞作用或者抗体与配体结合的特性，实现向细胞的靶向运输。在肝病的靶向给药研究中，Morell等[6]发现哺乳动物肝实质细胞膜表面存在去唾液酸糖蛋白受体（ASGP-R），该受体可以专一的识别以半乳糖为端基的糖蛋白，以这类糖蛋白为载体，或者将此糖蛋白结合到高分子载体的表面，就可以将药物靶向至肝实质细胞，主动向肝溶酶体细胞转运，而受体重新回到细胞膜，发生受体循环，可以重复利用。ASGP-R介导系统对肝有较高的亲和性，且肝脏吸收迅速。该类大分子可模拟去唾液酸糖蛋白，达到肝靶向的目的。在肝非实质细胞中还存在甘露糖受体，甘露糖基化的蛋白作为其配体可以与其结合，基于这种原理，可以利用甘露糖受体设计出靶向至肝非实质细胞的给药系统。 抗原抗体的结合实质上是抗原表位与抗体超变区中抗原结合点之间的结合。由于两者在化学结构和空间构型上呈互补关系，所以抗原与抗体的结合具有高度的特异性。利用抗原抗体特异性结合的特性，以抗体作为靶向给药载体通过注射途径将药物运送到靶区部位也是基于生物免疫靶向理论设计靶向给药系统。 �
2．4 多重靶向理论设计靶向给药系统 多重靶向指的是利用以上介绍的靶向理论设计的具有两个或两个以上靶向机制的靶向给药系统。该靶向给药系统往往具有更加专一的靶向性。�
3 靶向给药系统的靶向源动力�
靶向给药系统按靶向源动力可分为被动靶向制剂、主动靶向制剂、前体靶向制剂等。这些制剂的源动力各不同。�
3．1 被动靶向的源动力及作用机制 被动靶向即自然靶向，它的靶向源动力来自于机体的正常生理活动。在被动靶向系统中，药物以微粒（乳剂、脂质体、微囊、微球等）为载体通过正常的生理过程运送至肝、脾、肺等器官。被动靶向制剂的作用机制为：网状内皮系统（RES）具有丰富的吞噬细胞，可将一定大小（直径0．1～3 μm）的微粒作为异物摄取于肝、脾；较大直径（7～30 μm）微粒不能滤过毛细血管床，被机械截留于肺部；而直径[3]。�
3．2 主动靶向的源动力及作用机制 主动靶向是指药物载体表面经修饰后，药物微粒不被单核吞噬系统识别，或其连接有特殊的配体，使其能够与靶细胞的受体结合。主动靶向的源动力在于微粒表面的特殊性质，使其能够逃避单核吞噬系统的作用，而被靶组织、靶器官或者靶细胞识别。主动靶向给药系统的作用机制为：通过周密的生物识别设计，如抗体识别、受体识别、免疫识别等将药物导向特异的识别靶。所以有人形象地将主动靶向给药系统称为“药物导弹”[7]。抗体识别是利用抗体与抗原的特异性结合将药物导向特定的组织或器官。受体识别是因为体内某些组织和器官中存在一些特殊的受体，能选择性地识别具有特异性的配体，利用受体与配体的专一性结合，将药物与配体共价结合制成共轭物，或者在药物载体上连接受体所能识别的配体。�
3．3 前体靶向的源动力及作用机制 前体靶向即活性药物衍生成的药理惰性物质的前体药物，前体药物能在体内的靶器官或靶组织经化学反应或酶反应，使药理惰性物质再生为活性的母体药物而仅在靶器官或靶组织发挥正常的药理作用，在非靶组织则不能。前体靶向的源动力在于不同器官或组织的特异的化学反应或酶反应的选择作用。�
4 靶向给药系统靶向性的影响因素�
靶向制剂之所以具有特定器官的靶向性，主要由于制成靶向给药系统的微粒在机体内部受到物理和生理的作用而有选择地聚集于肝、脾、肺和淋巴等组织器官中。靶向给药系统的靶向性受体受生理因素及载药微粒粒径及表面性质的影响。�
4．1 体内生理因素对靶向给药的影响 体内生理因素主要是巨噬细胞的吞噬作用[8]。单核巨噬细胞系统对微粒的摄取主要由微粒吸附血液中的调理素 (IgG、补体Cb3或纤维连结蛋白fibrinectin) 和巨噬细胞上的有关受体完成。吸附调理素的微粒粘附在巨噬细胞的表面，然后通过内在的生化作用被巨噬细胞摄取。�
4．2 载药微粒粒径及表面性质对靶向给药系统的影响 微粒的粒径及其表面性质决定了吸附哪种调理素及其吸附程度，同时决定了吞噬的途径和机制。例如，用戊二醛处理过的红细胞容易受IgG的调理，从而通过Fc受体被迅速吞噬；用N-乙基顺丁烯二酰亚胺处理过的红细胞则受Cb3因子的调理，以最少的膜受体接触被吞噬。有亲水表面的微粒不易受调理也就较少被吞噬而易浓集于肺部；如果亲水性表面吸附免疫球蛋白，使其表面具有疏水性，则容易被巨噬细胞吞噬而作用向于肝部；带负电荷的微粒zeta电位的绝对值越大，静脉注射后越易为肝脏单核巨噬细胞系统滞留而靶向于肝部；带正电荷的微粒则易被肺部毛细血管截留而靶向于肺部。微粒表面接有配体则可以逃避单核吞噬系统的吞噬作用，靶向到具有相应受体的细胞或组织。�
5 典型的靶向给药系统�
5．1 脂质体 脂质体是磷脂质分子在水溶液中排列成封闭式多双分层小球状新型药物载体，也称类脂小球或人工细胞。20世纪60年代初，Banham首先发现并制备了脂质体。70年代，人们开始将脂质体作为药物的载体并用于控制药物的释放，脂质体可将药物包封于类脂质双分子层内而形成的超微型球状载体制剂。可作为抗癌药物、抗寄生虫等药物载体，具有靶向性，还可增加药物稳定性或起控释作用。其具有制备简单、无毒、无免疫原性、易实现药物靶向性等特点而日益受到人们的重视。�
5．1．1 脂质体的分类 根据结构的不同，可将脂质体分为不同的种类。主要有以下几种：① 单室脂质体，粒径[9]。�
主动靶向：指在脂质体双层膜上接上抗体、受体配体、糖残基、激素等归巢装置(homing devices)作用于特定的靶器官或靶细胞，并释放出药物包被而产生作用。通过被动靶向作用实现靶向给药的脂质体主要有免疫脂质体、受体脂质体两大类。�
免疫脂质体：即单克隆抗体修饰的脂质体，它通过抗原-抗体反应将脂质体结合至特定的靶细胞或器官而实现靶向给药。Park等[10]将脂质体阿霉素与具有肿瘤靶向性anti-HER2单克隆抗体相连接对大鼠体内的肿瘤进行治疗，其实验结果证明，阿霉素免疫脂质体与单纯的阿霉素相比，具有提高抗肿瘤效果及减少全身药物毒性，提高了药物的治疗指数即对肿瘤的靶向性。�
受体介导靶向脂质体：即受体脂质体，利用受体与配体特异性相互作用将配体标记的脂质体靶向引导至具有配体特异性受体的细胞、组织或器官。Gijsens等[11]合成了转铁蛋白标记的PEG-脂质体，用以包裹光敏剂AlPcS4传递至Hela细胞，结果发现比单独用PEG-脂质体传递效率要高10倍，即该脂质体具有明显的靶向性。�
此外，尚有一些特殊性质的脂质体用于靶向给药系统，如热敏脂质体、pH敏感脂质体、磁性脂质体等多种特殊脂质体靶向给药系统。�
5．1．3 脂质体作为靶向给药系统存在的问题 脂质体作为靶向给药系统的载体具有制备简单、无毒、无免疫原性等突出的优点，但同时也存在一些不足之处。如一般脂质体作为靶向给药系统是利用其被动靶向性至网状内皮系统，如要达到特异组织、器官或者细胞的靶向性，则需要在脂质体上接抗体、受体的配体、糖链等。其次由于脂质体的脂溶性特点，它对于某些水溶性药物的包封率比较低，药物易于从脂质体中渗漏出来，这些因素影响了脂质体的稳定性。再次，常规方法制得的脂质体易于聚集和融合，这些缺点都需要进一步克服。�
5．2 纳米粒 纳米粒(nanoparticles，NP)是纳米尺度范围大小的固态胶体微粒，包括纳米脂质体、纳米球、固体脂质纳米粒、纳米囊等。纳米粒作为胶态药物载体有许多独特的优点，已成为国内外医药学的重要研究方向。1976年Birrenbach[12]等首次提出纳米粒的概念和制备方法，1979年Couvrcur等首次制备了体内可以生物降解的纳米粒，为纳米粒在医药领域的应用和发展带来了希望。纳米粒具有缓释性、稳定性、安全及靶向性好的优点，在靶向给药的应用中具有独特的优势和潜在的应用价值。用于运载药物的纳米粒子，通常是一些高分子化合物，能与药物交联吸附并携带其通过各种细胞膜，但通过机制尚不十分清楚[13]。�
5．2．1 作为靶向给药系统纳米粒的载体材料 作为靶向给药系统的纳米粒，其制备材料可以是天然或人工合成的高分子材料。天然高分子材料分为蛋白类(白蛋白、明胶和植物蛋白)和多糖类(纤维素和淀粉及其衍生物 、海藻酸盐、壳多糖和脱乙酰壳多糖等)，如按来源则可分为动物来源和植物来源的高分子。多糖类天然高分子材料壳聚糖目前已经有研究者将其制作为纳米颗粒并包裹药物“多柔比星”（DOX）。共聚焦成像表明该粒子是通过内吞途径进入细胞内，并在细胞内释放DOX。蛋白质类高分子载体材料主要包括动物源蛋白如牛血清白蛋白、明胶等，是最早用于靶向给药系统载体材料的蛋白质[14]。蛋白类高分子均易于代谢，并能以相对非专一的形式包埋药物。因此，可用于生物降解纳米颗粒的制备。此外，蛋白分子中的大量功能团(氨基和羧基等)有利于将药物分子专属性地连接到纳米颗粒表面，并且适于制备缀合物，通过表面修饰连接适当配体以达到受体介导的主动靶向。�
用于制备纳米粒的人工合成的高分子材料包括生物可降解的聚酯类如聚乳酸（PLA），乳酸羟基乙酸共聚物(PLGA)，它们都是目前公认的良好的可降解生物相容性材料，其作为纳米给药载体材料的研究较多，主要作为控释骨架，具有骨架和缓释的双重作用[15] 。交链聚酯如聚氰基丙烯酸烷酯(PACA，主要是聚氰基丙烯酸正丁酯（PBCA），聚原酸酯以及聚酐也用于纳米靶向给药系统的制备，而非降解型的聚苯乙烯、聚酰胺、聚甲基丙烯酸酯等也有研究报道。�
5．2．2 纳米粒作为靶向给药系统存在的问题 目前，人工合成的高分子材料和天然高分子材料作为制备纳米靶向给药系统载体材料，两类材料各有利弊。它们作为新型给药系统的载体材料的产业化仍需要进一步的研究与开发[16]。天然高分子材料具有毒性低，生物相容性好的优点，但同时也有成分复杂，批间差异较大，纯化困难等缺点。人工合成的高分子材料纯度高，性能容易控制，可选择性强，但存在溶剂残留和未知毒性，生物相容性较天然高分子差的缺点[14]。所以对不同材料开发应该系统深入，这样才更能为靶向给药新剂型的临床应用奠定基础[16]。�
6 靶向给药系统的前景�
靶向给药系统是一种新的药物制剂类型的一种较为理想的给药方式。利用靶向给药系统的特性，可以较为精确的控制药物释放到特定的组织、器官或细胞，延长药物的传递过程，长时间的保持靶区的药物浓度，具有毒性小，生物利用度高等优点。随着靶向给药系统理论研究的不断深入，制剂工艺的不断提高以及相关学科领域的发展，今后，利用靶向给药系统作为靶向治疗，将是一些疑难疾病特别是肿瘤治疗的主流。但在靶向给药系统的研发过程中，也遇到了一些需要解决的问题：一是靶向给药系统的稳定性，特别是通过静脉注射给药靶向制剂在血液中的稳定性；二是要继续探究靶向给药系统颗粒大小与表面性质对于靶向给药系统靶向性的影响；三是需要继续发展新的靶向给药系统的载体材料，使其具有更好的生物相容性，生物可降解性以及更好的缓释速度。四是要继续探寻靶向给药系统在体内的药物动力学规律，为靶向给药系统的理论发展奠定进一步的基础。相信随着研究的不断深入，以上问题将得到很好的解决，在生物化学，免疫学，细胞生物学，药理学，材料学等多学科的协同作用下，靶向给药系统将有进一步的发展。�
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