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[摘要]癫痫是一种有多种不同原因引起的严重脑病。本文着重从离子通道、神经递质、神经胶质细胞及自身抗体等几个方面对其作用机制进行了探讨,以更好地服务于抗癫痫新药的研究。
[关键词]癫痫;作用机制;离子通道
[中图分类号]R971+6
[文献标识码]B
[文章编号]1006-1959(2009)12-0044-02
癫痫是由多种原因引起的一种慢性、反复性和突发性大脑功能失调。研究表明,癫痫与离子通道、神经递质、神经胶质细胞[1]及自身抗体[2]等有密切关系。本文对主要的作用机制加以综述。
1 作用于离子通道
离子通道是担负中枢神经系统兴奋性活动以及形成神经环路的核心构件,任何离子通道的改变都有可能异化通道蛋白的正常功能,造成中枢神经系统电活动的失衡,最终诱发异常同步化放电,从而导致癫痫发作。特别是钙通道功能受损在全身性癫痫的发病过程中更是起到了重要作用。[3、4]
1.1 钙离子通道:钙离子是体内重要的阳离子之一,在稳定内环境和传递生物信息中起重要作用。正常情况下,细胞外液Ca2+浓度为1～2mmol/L左右,细胞内液Ca2+浓度仅10-7mmol/L,相差(1-2)×107倍。细胞膜对Ca2+的通透性很低以及细胞膜的钙泵(Ca2+/2H+-ATP酶)可将细胞内液的逆浓度梯度泵出细胞外是导致这种跨膜浓度差的两种机制。而电压依赖性钙通道(voltage-dependentCa2+chanel,VDCCs)的突变可能破坏了这种正常的跨膜浓度差。早在20多年前,Traub就发现细胞外游离钙离子浓度的减少可能诱发脑组织中痫样动作电位,钙离子的减少现在被认为是反映了通过神经元VDCCs而发生的钙离子内流现象。
1.2 钠离子通道:它可以产生电流、克服膜电容和膜电阻、产生动作电位(上升期)和传播自生动作电位。另外卢非酰胺(Rufinamide,CGP-33101)与处于非激活状态的Na+通道相互作用,限制在神经元上高频率的开放,减少癫痫的发作频率。[5、6]Vimpat(Lacosamide)[7]也被证明具有调节钠离子通道的活性,可以通过降低钠离子通道的过度活性,来控制神经细胞的活性治疗癫痫。
1.3 钾离子通道:K+通道开放时促进K+外流,引起细胞膜复极化和超极化,从而降低细胞的兴奋性。近年来,人们已经开始利用K+通道的这种特性,使用K+通道开放剂治疗癫痫。[8]这些药物能够激活K(ATP)通道,降低神经元的兴奋性,防止癫痫发作。一些新的抗癫痫药被发现表现出这样的作用机制,如新型广谱抗癫痫药物瑞替加滨(retigabine)[9-12],能够激活神经元细胞的K+通道,已被成功的用于癫痫病的治疗。
1.4 氯离子通道:氯离子(Cl-)除了与其它阴离子交换或与Na+、K+共同运转外,其分布主要通过Cl-通道(简称氯通道)、借助电压或浓度梯度进行调控。氯通道具有调节突触传递和细胞兴奋性作用。
巴比妥类直接影响氯通道,延长每个通道开启时间,引起超极化。氟美噻唑既可以增加内源性GABAA受体的作用,又能直接激活GABAA受体上的氯通道。[13]
2 作用于神经递质
研究表明在中枢神经系统中,神经递质水平的变化在癫痫发病中起到了非常重要的作用。谷氨酸与γ氨基丁酸分别作为主要的兴奋性神经递质与抑制性神经递质而与癫痫的发作有着密切的联系,它们的生成、释放、灭活及受体的异常皆可引起神经元异常、过度的同步性放电,也是抗癫痫药物作用的靶点。
2.1 谷氨酸:谷氨酸是哺乳动物中枢神经中的主要神经递质,70%快兴奋突触都是谷氨酸介导的。既往认为Glu主要介导兴奋性传递作用,过量释放可导致癫痫发作。但目前发现它也可以通过谷氨酸受体介导抑制性作用,进而发挥抗癫痫作用。
2.2 γ-氨基丁酸(GABA):GABA是哺乳动物脑内重要的抑制性神经递质,在一些包括癫痫在内的神经系统疾病的病理生理中起着重要作用。GABA功能减弱,易发生惊厥;反之,则有抗癫痫作用。
2.3 神经肽:神经肽Y(neuropeptide Y,NPY)作为一种神经递质与去甲肾上腺素、肾上腺素、GABA、生长抑素等经典神经递质共存。目前许多研究发现NPY与癫痫密切相关,Kang等[14]认为海马内NPY缺乏是导致癫痫作的因素之一。因此一些小分子非肽类药物就作为神经肽受体的配体发挥抗癫痫作用。如SMS-201-995,是一种具有抗惊厥活性的蛋白水解酶抵抗的环肽。[15]Galnon,一种非肽类小分子甘丙肽受体激动剂,可强效抑制癫痫发作。[16]BIBP-3225,Y1受体亚型的选择性非肽类拮抗剂,也是一种抑制“前惊厥”受体亚型的有发展前景的抗癫痫化合物。[17]
3 神经胶质细胞
神经胶质细胞是大脑重要的胶质细胞,对神经元具有支持和保护作用。近年来,越来越多实验证实神经胶质细胞在癫痫发病机制中起到越来越重要的作用,日益受到人们的重视。
4 自身抗体
自1969年Walker[18]提出癫痫的免疫学发病机制和1997年Besedevdsky提出“神经-内分泌-免疫”网络(NEIN)以来,国内外学者不仅对癫痫的免疫学机制和免疫状态进行了广泛深入的研究。
5 P-糖蛋白
在癫痫发作时,P-糖蛋白可能会阻止抗癫痫药物进入大脑发挥作用,很多药物都受到P-糖蛋白的限制,例如:苯妥因钠,卡马西平,苯巴比妥,托吡酯和拉莫三嗪。[20]最近,在肿瘤学研究上得到的有效的P-糖蛋白抑制剂可能成为抗癫痫药物使用,例如:SDZ-PSC-833和LY335979。[21]
6 左乙拉西坦
左乙拉西坦是迄今唯一证实与突触前神经末梢内突触小泡蛋白SV2A结合的抗癫痫药,它与SV2A的结合可抑制癫痫环路中的异常放电,从而阻断癫痫的发生。[22]这一机制完全不同于其他各种新老抗癫痫药物。
