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文章编号：1009-5519（2008）15-2289-02 中图分类号：R5 文献标识码：A 糖尿病肾病(diabetes nephropathy，DN)是糖尿病(DM)微血管主要的并发症之一，可致终末期肾病(EsRD)。体内代谢紊乱、细胞因子等的综合作用可致DN的发生[1]，其中血管舒缩失调与血管活性物质浓度异常密切相关，是肾血流动力学紊乱的关键。DN患者肾脏微血管病变的发生发展与血管内皮细胞损伤、血小板活化、纤溶活性降低密切相关。DN早期肾小球内皮细胞功能即可出现异常[2]，这与DN肾小球内高压力、高灌注及肾小球病理改变密切相关，但具体发病机制尚未完全明了。近年研究发现细胞因子（如NO和ET）可通过影响糖代谢障碍和血液循环，来影响肾小球血流动力学、细胞外基质(ECM)代谢、细胞增殖和细胞肥大等诸多方面，进而发展为DN。各种细胞因子相互制约，共同维持着肾血流系统的稳定。
1 内皮素(Endothelin，ET)
ET是1988年日本Yanagisawa等从猪主动脉内皮细胞中分离、纯化并鉴定的一种小分子活性肽，其生物半衰期为1～2 min，有ET-1、ET-2、ET-3三种异构肽，由21个氨基酸组成，其中ET-1基因位于人6号染色体上，活性最强。ET是目前发现体内最强的缩血管多肽，可由血管内皮细胞、心肌、平滑肌等合成及分泌，通过促进血管平滑肌细胞钙离子内流导致血管强烈收缩[3]，减少肾血流量(RBF)，降低肾小球过滤率(GFR)；同时又可作为一种促有丝分裂原，刺激血管平滑肌细胞增殖、细胞外基质聚积和促进胶原合成[4]，以上均属肾脏血流动力学的重要调节方式。此外，ET也可调节肾小管重吸收等功能[3]。
ET受体属G蛋白偶联受体，现已发现3种: ETA、ETB和ETC，而哺乳动物只有ETA和ETB。ETA主要存在于主动脉、心房、胎盘、肺、脑血管、肾脏平滑肌，ETB主要分布于中枢神经细胞的神经胶质细胞、肺、胎盘、肾小球内皮、心室、脑。不同受体对各型异构体ET的亲和力不同，对ETA受体而言，亲和力依次为ET-1>ET-2>ET-3，主要介导血管收缩和细胞增殖；而ETB对3种ET的亲和力相等，介导血管舒张、ET的合成与分泌的调节和ET过度分泌的清除。有研究表明体内ET-1的水平除了与肾脏损害有关外，还与微血管病变、高血压病程和家族遗传倾向有密切关系，但与代谢控制和治疗策略、年龄、性别、高血脂、肥胖和吸烟并没有很大关系[5]。
2 一氧化氮（nitric oxide，NO）
NO是由内皮细胞分泌的一种活跃的生物活性物质，具有自由基性质，极易透过生物膜，其强烈的舒血管效应可调节肾脏血流动力学变化，降低血液It稠度，抑制血小板黏附聚集、内皮对白蛋白的渗透性以及血管平滑肌和系膜细胞的增生，减少TGF的生成[6]，调节血管自身的稳定性。体内NO是由机体内的左旋精氨酸(L-arginine)与O2在还原型辅酶I(NADPH)、四氢叶酸等辅助因子存在的情况下，经NO合成酶(NOS)作用而产生的。此外NO作为一种细胞内信使分子，其受体是可溶鸟苷酸环化酶(soluble gunalylyl cyclase，sGC)中亚铁血红素上的Fe2+，被活化的sGC通过升高胞内鸟苷酸（cGMP），抑制平滑肌收缩和血小板活性而发挥多种生理效应。而对于不含sGC的细胞，NO可通过非cGMP依赖途径限制细胞有丝分裂、抑制细胞增殖，从而起阻止血管粥样硬化的作用。
3 DN与ET-1、NO、ET/NO的关系
3.1 DN与ET-1的关系：ET-1是迄今研究中所知的体内最强的缩血管多肽，对肾脏血流动力学起着重要的调节作用。ET-1可强效的收缩肾小动脉，尤其是出球小动脉，以减少肾血流量，降低肾小球过滤率。一般认为糖尿病时血浆ET-1水平升高，是内皮损伤的一个标志，可使肾脏出现病理改变，肾小球滤过率减少，肾系膜增生，肾小球硬化，最终导致肾功能衰竭。而相关研究也确有报道称在糖尿病中ET-1的浓度明显高于正常人群[7]，且血浆中高浓度的ET-1可加快并促进糖尿病血管病变的发生，特别是糖尿病肾病[8]。
Fukui等应用半定量逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)技术分别检测了4，12，24周链脲菌素诱导的DM大鼠肾皮质preproET-1的mRNA水平，结果发现DM大鼠肾皮质preproET-1的mRNA水平较正常明显升高。大量研究显示DN患者体内ET-1水平与肾小球硬化程度呈正相关。DN早期肾小球内ET-1表达下调，GFR增加；DN中晚期，糖基化终末产物(AGEs)和氧自由基的生成增多，NO和前列腺素E2的生成减少，可导致ET-1合成增加，加重肾脏损伤。此外，ET受体敏感性上调或数目增多也可加重肾脏损伤，其中ETA发挥主要作用[9]，同时ET-1受体阻断剂及ET-1基因抑制剂则可通过降低血浆中ET-1的浓度促进肾小管间质损伤的修复，改善肾脏功能，从而有效延缓DN的进展[10]。
3.2 DN与NO的关系：NO是一种很重要的生理和病理性因子，可溶于水，具有强烈扩张血管作用。在糖尿病大鼠的早期模型中，肾组织中NO含量增加，可使肾小球呈高滤过状态。NO合成增多的机制可能是：(1)体内高血糖使细胞外液扩容，血管扩张，以致肾内皮细胞生成和释放NO增多[11]；(2)氨基酸代谢紊乱，肾脏局部强血管收缩物质生成增多刺激内皮分泌NO［1］；(3)iNOS表达增多、左旋精氨酸(L-Arg)增多、肾小球入球小动脉和肾小球内皮细胞内皮型一氧化氮(ecNOS)表达增多、血管剪切应力及细胞因子如TNFa、IL-1的增加也可使DM早期NO生成增多。而DN患者血中的NO较对照组明显减少则是由于AGEs直接与NO反应使其失活[12]。
NO合成增加可使入球小动脉扩张强于出球小动脉，导致RPF增多，肾小球毛细血管内压增高，以形成高灌注状态；同时NO还可使系膜细胞舒张、滤过面积增加、滤过分数增高，从而形成肾小球高滤过。此外，肾皮质、髓质iNOS表达的增加也可通过升高肾间质压力来抑制管-球反馈以促进高滤过状态的形成。
一部分研究认为较高浓度的NO可在DM后期起保护作用，其主要机制包括：(1)增加肾小球血流量并拮抗血管紧张素Ⅱ；(2)抑制血小板积聚；(3)抑制系膜细胞增生；(4)抑制内皮细胞对白蛋白通透性；(5)降低内皮细胞氧化力；(6)抑制中性粒细胞NADPH氧化酶活性，进而抑制氧化力；(7)直接抑制Ca2+催化的LDL氧化；(8)抑制PDGFβmRNA表达；(9)抑制培养的系膜细胞TGFβ和胶原表达。DM晚期血NO水平的减少就直接削弱了上述保护作用，加速了DN的发展。DM后期结构型NOS表达的降低、醛糖还原酶(AR)和蛋白激酶C(PKC)的激活、AGEs的形成以及氧自由基和氧化低密度脂蛋白的增多都可灭活NO，进而使NO保护的功能下降。且随着病程的进展，尿白蛋白的排泄逐渐增加、氧自由基和生长因子大量生成、山梨醇通路活化，也将进一步下调NO合成量、稳定性及活性。
3.3 DN与ET、NO的关系:DM血管并发症的发生发展与其血管内皮功能损伤之间有着密切的关系[13~14]。DM早期肾脏小血管以舒张为主，介导肾小球高滤过的形成，晚期以收缩为主，使肾血流减少，共同介导DN的发生发展。相关研究结果显示DM患者血浆ET-1与血尿素氮、血肌酐、24 h尿白蛋白排泄量呈正相关，而血清NO与血尿素氮、血肌酐、24 h尿白蛋白排泄量呈负相关，即提示DM患者血浆ET-1水平与病程成正相关，血清NO水平与病程成负相关。且随着DM病程的延长，血管内皮损伤逐渐加重，体内ET-1合成分泌相应增多，NO合成释放则不断减少，两者共同作用使肾血流动力学发生紊乱，肾脏出现一系列病理生理变化，加速DN发展，说明血管活性物质ET-1和NO与DM肾脏损害程度密切相关，反映了DN的进展程度。
此外，2型DM患者NO、ET及其比值的变化规律及其在DN发病中作用的研究显示[15]，NO/ET值在正常白蛋白尿组（NA）显著升高，微量白蛋白尿组（mA）和大量白蛋白尿组（MA）明显降低，表明在NO无显著变化的mA期，ET就开始发生变化，提示ET变化早于NO或ET高水平的保护作用使NO受到制约，而在此期间两组糖尿患者之间的代谢指标(OGTT、INS、C-P等)则无明显差异，提示未出现明显的代谢紊乱。
综上所述，ET和NO均重要的血管活性物质，且相互制约，在调节血管张力尤其是肾血流动力学方面起着重要的作用。当肾脏内皮细胞损伤时，ET/NO的制约平衡发生改变，特别是DN后期ET生成增加而NO合成受阻，即加剧了DN的进展。
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收稿日期：2008-04-10
