【www.zhangdahai.com--乡镇街道公文】
硝酸酯类药作为急性冠状动脉综合征（ACS）治疗中最常用的缓解心绞痛一类药物，安全有效性已经得到广泛临床验证，目前几乎是临床医生每天使用的药物，其中近年来大剂量硝酸异山梨酯在 ACS中的应用为ACS治疗提供更可靠的手段。因此，目前国内外仍然不断有新的硝酸酯剂型研制和问世。但是硝酸酯类药物连续应用或频繁给药时迅速发生耐药。主要涉及到神经内分泌系统调整和细胞内硝酸甘油代谢障碍两个方面。�
有机硝酸酯是心血管领域中应用较早和较广泛的药物，虽然治疗心绞痛急性发作有效，但连续应用24～72 h或频繁给药容易产生耐药，近20多年来，心绞痛、急性心肌梗死（AMI）、充血性心力衰竭（CHF）和高血压患者（EHD）应用硝酸酯类药物逐渐增多，硝酸甘油（TNG）、硝酸异山梨醇酯（ISDN）、单硝酸异山梨醇酯（ISMN）连续应用（静脉输注、口服或经皮贴片）都有发生耐药的报道，从而限制该药物的临床应用，其发生耐药的机制引起人们的重视。�
1 硝酸酯类药物在心肌缺血治疗中的作用机制�
1.1 氧的供需不平衡是引起心肌缺血的主要原因，心肌缺血治疗包括降低氧耗和增加氧供两个方面。硝酸酯类药物可同时降低氧耗并增加氧供。�
1.1.1 降低氧耗量 ①扩张静脉，前负荷下降，室壁张力减小，氧耗量下降； ②扩张动脉，降低后负荷，氧耗量下降。�
1.1.2 增加氧供的机制 ①扩张冠状动脉：改善冠状动脉痉挛；扩张偏心性病变血管；开放冠状动脉侧支循环；显著降低血管阻力，增加冠状动脉血流量；②减少静脉回流：心肌灌注主要依赖舒张期的冠状动脉血流。心肌灌注压=ADP-LVEDP，（ADP：动脉舒张压；LVEDP：左室舒张末期压力）。静脉回流减少，使LVEDP降低，因此心肌灌注压增加，心肌血流量增加。�
1.2硝酸酯耐药机制 巯基耗竭学说[1，3] needlmen等提出硝酸酯耐药机制与血管内膜巯基耗竭有关。认为在TNG代谢向NO的生物转化过程中需要巯基参与，在持续应用TNG时血管组织的巯基逐渐消耗，导致向NO产生物团转化障碍，nitrate/NO的NO生成逐渐减少，甚至为零。此说曾得到多项离体实验的支持，为广大学者接受，视为“经典理论”。�
神经激素激活学说[1-2] 临床上证明，GHD或CHF患者在TNG持续静脉输注中，血浆儿茶酚胺（CA）、精氨酸加压素（AVP）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮（Aldo）水平升高，血容量增加，认为这些变化是压力反向器的作用，激活神经内分泌系统所致。由于交感缩血管活性物质的增加，反向调节TNG的效应，从而参与TNG耐药的发生。此种继发性血管外因素引起神经内分泌系统反馈调节和血容量增加为假性耐药机制；而血管自身内在因素引起硝酸酯扩血管效应和抗心肌缺血效应减弱为真性耐药机制。�
新学说-血管内膜超氧阴离子 增加和内皮素-1调节[1，3] 1995年Munzel等[4]用TNG0.4μg/(kg•min)连续静脉滴注3 d后，血管内膜剥离的兔离体主动脉环对TNG的扩血管效应明显减弱，与对照组比较为（45±6）%对(90±2)%（P＜0.05），同时发现TNG治疗后血管组织水平是对照组的2倍，其耐药现象能被清除剂脂质超氧化物岐化酶（SOD）抑制。是NO的典型灭活物，它迅速地与nitrate/NO的NO结合,形成高度毒性的过氧亚硝酸盐（peroxynitrite,ONOO）而使NO大量失活。�
2 减少耐药性的产生主要有以下方法 �
2.1 ACE抑制剂 卡托普利（Captopril）或依那普利（Enalapril），对抗AngⅡ的反向调节。2.2 氧自由基清除剂 维生素C、E等，清除以减少NO失活。�
2.3 ET-1拮抗剂 BQ123、BQ152、BQ162，竞争性拮抗ET-1激活PKC[5]。�
2.4 PKC拮抗剂 Calphostin可以减轻由于PKC激活诱发血管对多种缩血管活性物质的敏感性。�
2.5 血管扩张剂 肼苯哒嗪减少耐药血管的，减轻心力衰竭、增加左室射血分数和运动耐受量[6]。�
2.6 利尿剂 不能预防或逆转耐药，但对稳定型心绞痛有抗心绞痛效果，其机制不明[7]。�
口服：一日多次的药物要偏时性服用（2次/d: 07:00～08:00,15:00～16:00最后一粒不晚于18:00）或采用1次/d长效制剂。静脉：避免24 h持续用（危重例外）。贴膜：贴用每天不超过16 h。口含及喷雾：可正常使用。另外有研究提出使用ACEI（含SH基的更好）、血管紧张素受体抑制剂、甲硫氨酸，N-乙酰半胱氨酸（供SH基治疗）、卡维地洛（抗氧化作用）可防止耐药性的产生。�
参 考 文 献�
［1］ Abrams J,Elkayam U,Thadani U et al. Comparison of Factors Associated With 30-Day Mortality After Coronary Artery Bypass Grafting in Patients With Versus Without Diabetes Mellitus .Am J Cardiol,1998,81(1):3-14.�
［2］ Munzel T,Heitzer T,Brockhoff C. Vascular Access Site Complications After Percutaneous Coronary Intervention With Abciximab in the Evaluation of c7E3 for the Prevention of Ischemic Complications (EPIC) Trial . Am J Cardiol,1998，81(1):30-40.�
［3］ Boesgaard S,Nielsen-Kudsk JE,Laursen JB et al. Comparison of Plasma Tissue Factor Levels in Unstable and Stable Angina Pectoris. Am J Cardiol,1998,81(1):21-29.�
［4］ Munzel T,Sayegh H,Freeman RA, et al. Role of Reduced Lipoic Acid in the Redox Regulation of Mitochondrial Aldehyde Dehydrogenase (ALDH-2) Activity. J Clin nvest,1995,95(1):187-194.�
［5］ Tamirisa P,Frislman WH,Kumar A. Etiology of nutritional rickets: geographic variations. Am Heart J,1995，130(3,pt1):501-504
［6］ Elkayam U,Canetti M,Wani OR， et al. Free Fatty Acid Kinetics and Oxidation in Congestive Heart Failure .Am J Cardiol,1998,81(1):44-48.�
［7］ Parker JD,Panker JO. Safety and Efficacy of Closed-Loop Arbutamine Stress Echocardiography for Detection of Coronary Artery Disease .Am J Cardiol,1998,81（1）:41-43.
