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中图分类号：R697+.32文献标识码： A文章编号： 1814-8824(2007)-7-0017-04� 关键词 前列腺增生症 BPH 药物治疗进展��
1 概述�
良性前列腺增生症（benign prostatic hyperplasia,BPH）是老年男性常见疾病之一。Morgagni(1976年)首先描述了本病为尿道周围腺体的良性增生,其发病率随年龄增长而递增。Mc neal(1972年)将前列腺分为3部分，最大的部分为周边区，其次为中央区，两者占腺体的95%，其余为移行区，约占5%。周边区为前列腺癌的好发区域，而BPH则起源于移行区及尿道周围区域。Frank (1976年)根据增生腺体所含组织成分不同，将BPH分为5种类型，即：（1）基质型，（2）纤维肌肉型，（3）平滑肌型，（4）纤维腺瘤型，（5）纤维肌肉腺瘤型，以后者最常见。1981年，Mc neal根据形态、功能和病理特点的不同将前列腺划分为四个区：（1）前列腺前部的纤维肌肉基质，（2）中央区，（3）周边区，（4）前列腺前组织。Bartsch(1979年)根据实验研究证明，BPH以纤维肌肉组成的基质增生为主，而腺上皮细胞仅占12%，Shapiro等（1992年）用计算机辅助图象分析前列腺增生组织中间质与上皮的比例，前列腺增生组织中平滑肌约占间质的50%，结果表明：前列腺增生是以间质增生为主的病理改变，间质中又以平滑肌增生显得更为突出。BPH的病因和发病机理至今仍未阐明，但大多数学者都同意，BPH发生必需具备2个条件：（1）老年，（2）正常功能的睾丸。BPH的发病机理是十分复杂的，与多种因素有关，主要学说有：双氢睾酮（DHT）学说、胚胎复苏学说（embryonic processes reawakened）学说、生长因子（growth factor）学说、细胞凋亡（apoptosis）学说、干细胞（stem cell）学说等。发病原因迄今仍未完全阐明，过去曾提出的说法有性生活过度，后尿道炎症治疗不彻底，睾丸功能异常，前列腺动脉硬化，盆腔充血以及肿瘤等10余种。近年来，偏重于性激素平衡失调的学说，即双氢睾丸酮的学说。发病机理：睾丸酮是睾丸间质细胞分泌的雄激素，它在前列腺细胞内受5α-还原酶的作用转化为生理作用更强的二氢睾丸酮及其它类似物，二氢睾丸酮是与雄激素受体结合后在前列腺细胞内刺激其生长的主要活性代谢物，它与雄激素受体结合后进入细胞核，再结合于核受体分子，通过增加结构基因复制、信息核糖核酸及蛋白质合成等过程促进前列腺发育。老年期二氢睾丸酮增加或其作用增强，导致前列腺增生症。二氢睾丸酮的组织含量及其作用增加可有以下几种解释：（1）老年人前列腺细胞发生一系列酶动力学改变，二氢睾丸酮降解减少，生成增加，绝对含量较正常或恶性前列腺细胞增加。（2）老年人血中游离睾丸酮降低，它在前列腺等靶器官相对不足，此时二氢睾丸酮的增加及其与雄激素受体较强的结合力起到放大和代偿作用；这种代偿机制包括促性腺激素增加、5α-还原酶活性增加等，结果是二氢睾丸酮增加。（3）前列腺组织雌激素含量增加，雌激素协同二氢睾丸酮使前列腺增生，并对前列腺增生有维持作用［1］。�
2 病理生理改变�
前列腺来自内胚层，在胚胎期由尿道后壁与侧壁若干外突形成。外形似栗子，其位置处于膀胱颈和尿生殖隔之间，并围绕尿道。前列腺由腺体的平滑肌组成，腺体分内外两组，外组称为前列腺体组，构成腺的主体；内组称为尿道腺组，分布于尿道粘膜和粘膜下层。前列腺增生的最初部位，大多是在尿道周围粘膜的腺体，继而引起基质（stroma）生长，形成结节。结节多为混合性，既有纤维组织和平滑肌组织，也有腺体组织。三者的比例可有不同，前列腺增生形成的结节为多发性圆球状，肌肉纤维组织增生为主的前列腺常小而硬，而腺体增生为主的则大而软。增生的结节不断扩大，向周围外层区腺组织压迫，使外层区腺组织压缩成2~5mm的所谓“外科包膜”。此膜质坚韧具有弹性，包膜与结节增生组织之间有明显的分界，故手术时容易作钝性剥离。前列腺增生多发生于两侧叶及中叶，很少发生于前叶，从不发生于后叶［1］。�
3 药物治疗进展�
前列腺增生药物治疗主要包括α1受体阻断剂、抗雄激素药物和其他药。�
3.1 α1受体阻断剂 研究发现前列腺体、包膜及膀胱颈部含有丰富的受体。α1受体阻断剂通过阻断这些部位的α1受体，使前列腺平滑肌松弛及尿道闭合压下降，改善梗阻症状，缓解排尿困难。这类药物包括特拉唑嗪、阿呋唑嗪、坦洛新（哈乐）、酚苄明。�
3.1.1 α-AR阻滞剂的分类 治疗BPH的α-AR阻滞剂是根据其选择性的不同及其在体内半衰期的长短而分类。①.非选择性α-AR阻滞剂，如酚苄明，可阻滞α1及α2-AR，对心血管和中枢神经系统有副作用，短效，每日需口服三次，所以目前临床上已少用。②短效选择性α1-AR阻滞剂，有哌唑嗪及阿呋唑嗪（Alfuzosin）,商品名称为桑坦（Xatral），短效，每日需要服用2~3次，患者感到不方便。③长效选择性α1-AR阻滞剂，有特拉唑嗪（Terazosin），又称高特灵（Hytrin）及多沙唑嗪（Doxazosin），每日只需口服一次。④长效选择性α1A-AR亚型阻滞剂，有坦索罗辛（Tamsulosin）,商品名称为哈乐（Harnal），每日口服一次。⑤最近还有一种新的α1-AR阻滞剂，称为Fiduxosin，是一种高选择性的α1A及α1D- AR阻滞剂，对α1B- AR几乎无作用。还有日本的JTH-601，是α1L-AR阻滞剂。这两种α1-AR阻滞剂目前尚未见临床报告。�
3.1.2 目前最常用的α1-AR阻滞剂有特拉唑嗪、多沙唑嗪及坦索罗辛，这三种药物对BPH的疗效是相同的，但各自有不同的药理学特性［2］。现介绍如下：�
（1）特拉唑嗪是治疗BPH应用最多的α1-AR阻滞剂，其半衰期为12小时。用药要从小剂量开始，先用1mg，根据疗效及耐受性，逐渐调整剂量至5mg或10mg，每日一次。其疗效有剂量依赖性，剂量大，减轻症状就越明显。副作用有乏力、鼻塞及眩晕。剂量在2mg以上者，有的会发生立位性低血压。�
（2）多沙唑嗪，在国外也已广泛地应用于治疗有症状的BPH，其半衰期比特拉唑嗪长，为22小时，有效性及安全性与特拉唑嗪相似。但多沙唑嗪低血压的作用大于特拉唑嗪，疲乏无力、眩晕、头痛、嗜睡、体位性低血压等不良反应的发生率也稍高于特拉唑嗪。用药也要逐渐调整剂量，从每日2mg开始，增加至每日4mg或8mg。其症状的改善及尿流率的增加有剂量依赖性，每日4mg或8mg，症状改善明显。�
（3）坦索罗辛（坦洛新，哈乐），是α1A-AR阻滞剂，其优点是剂量小而减轻症状的效果好，对血压的影响小，一般不会产生首剂反应。多数认为不必逐渐调整剂量。坦索罗辛每日口服用0.4~0.8mg，其疗效与特拉唑嗪每日5~10mg及多沙唑嗪每日4~8mg相同，但对坦索罗辛的耐受性比后两种药物好。坦索罗辛每日用量0.8mg者，症状的改善较每日0.4mg者为好。副作用有眩晕、头痛和逆向射精。�
上述三种α1-AR阻滞剂对减轻BPH症状的效果是相同的，但对心血管系统的反应有不同，每一种α1-AR阻滞剂各有其不良反应。如果患者对某一种α1-AR阻滞剂的副作用不能耐受，可考虑更换另一种。但如果BPH患者应用某一种α1-AR阻滞剂后，对减轻症状的效果不明显，更换另一种α1-AR阻滞剂，也并不会取得更好的疗效，而应考虑采用其它的方法。�
3.2 抗雄激素药物 前列腺增生依赖于雄激素，雌激素也有协同作用。抗雄激素的治疗可以使增生的前列腺缩小，包括2类药物：（1）5α-还原酶抑制剂：阻止睾酮转化为双氢睾酮，这类药物有非那雄胺、依立雄胺等。（2）雄激素受体拮抗剂：阻止双氢睾酮与受体结合，如舍尼通。人体内存在至少两种5α-还原酶，即Ⅰ型和Ⅱ型5α-还原酶。Ⅰ型5α-还原酶主要位于皮肤和肝脏，而Ⅱ型5α-还原酶主要位于前列腺、精囊、附睾和肝脏。�
3.2.1 非那雄胺（Finasteride,MK906），英文的商品名是Proscar，中文的商品名是保列治，是临床上使用的第一个能明显减少DHT的5α-还原酶抑制剂，也是目前美国FDA惟一批准临床使用的5α-还原酶抑制剂。非那雄胺是Ⅱ型5α-还原酶抑制剂，可抑制睾酮转化为双氢睾酮，常用剂量为每日口服5mg。服用非那雄胺后，不可能使体内的DHT含量降至去睾的水平，因为血循环中的睾酮，一部分可被存在于皮肤和肝脏的Ⅰ型5α-还原酶转化为DHT。服用非那雄胺后12个月，可使血浆中的DHT量减少70%，前列腺内的DHT减少80%~90%。因为服用非那雄胺后不影响体内睾酮的水平，所以一般不会降低性欲及影响性功能。非那雄胺是目前惟一可耐受且有效的雄激素抑制治疗的药物。�
α1-AR阻滞剂及非那雄胺两者的作用机制不同，联合用药比单一用药的疗效更好。尤其是前列腺体积大于40mm者，长程治疗的效果好。在联合用药9个月后，可以停用α1-AR阻滞剂。而非那雄胺长程治疗的有效性及耐受性可达4年，最长者7年。�
3.2.2 依立雄胺（Epristeride，爱普列特）为甾-5α-还原酶Ⅱ型的选择性抑制剂。其作用机制是通过抑制睾酮转化为双氢睾酮而降低前列腺体内双氢睾酮的含量，导致增生的前列腺体萎缩。口服每次5mg，每日早、晚各一次，疗程4个月。不良反应有腹胀、腹泻、口干、全身乏力、皮疹、勃起功能障碍、耳鸣、耳塞、髋部痛等。治疗前需明确诊断，注意排除外感染、前列腺癌、低张力膀胱及其他尿道梗阻性疾病等。口服本品可致血清PSA值下降。在使用血清PSA检测前列腺癌时，应考虑此影响因素，以免误诊。�
3.2.3 舍尼通（Cernilton，普适泰），有雄激素受体阻断作用。能舒张膀胱逼尿肌和尿道平滑肌，抑制前列腺上皮细胞增殖，抑制内源性炎症介质的合成，并具有抗炎、抗水肿作用。口服，每日2片，早晚各服一片。绝大多数患者对本品高度耐受，仅极少数人有轻微的腹胀、胃灼热和恶心，停药后症状即会消失。前列腺感染、尿道狭窄、前列腺结石、膀胱颈硬化、前列腺癌和其他前列腺疾病都会引起类似的症状，所以在使用本品治疗之前应对上述疾病作出正确的判断［3］。�
3.3 植物药疗法�
3.3.1 植物药可能的作用机制归纳有以下几种：（1）抗雌激素作用;（2）抗雄激素作用;（3）抑制5α-还原酶作用;（4）降低体内的雄激素结合球蛋白;（5）α-AR阻滞剂的作用;（6）抑制碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）及表皮细胞生长因子（EGF）;（7）体内自由基清除剂的作用;（8）抗炎及抗水肿作用;（9）降低膀胱流出道的阻力;（10）缩小前列腺体积;（11）保护逼尿肌功能，保持正常的膀胱逼尿肌顺应性［2］。�
3.3.2 植物药的优点是长期服用无明显毒副作用。其中一类是植物类制剂，如保前列、护前列、通尿灵等。它们含植物固醇，能干扰腺体的前列腺素合成和代谢，降低性激素结合蛋白浓度，且有利尿、杀菌、抗炎、减轻前列腺腺组织充血的作用，因而具有缓解前列腺增生症状的作用。另一类是花粉类制剂，如舍尼通、塞尿通等，它们都是天然植物的花粉制剂，含有多种维生素、氨基酸、酶和微量元素，能抑制内源性炎症介质、收缩膀胱平滑肌、舒张尿道平滑肌、改善排尿症状，对前列腺增生有一定缓解作用，并有增强体质、改善食欲和睡眠等保健作用。�
3.3.3 目前最常用的植物药是以下几种植物的提取物：（1）锯叶棕榈（Saw Palmetto(Serenoa Repens)）的果;（2）非洲臀果木（Pygeam Africanum）的树皮;（3）南非洲星草（South Africa Star Gross (Hypoxis Rooperi)）的根;（4）黑麦花粉（Rye Poller）;（5）南瓜（Cucurbita Pepo）的籽;（6）紫锥花（Echinacea Purpura）的根;（7）欧洲山杨树（Trembling Poplar）的叶子。�
3.3.4 植物制剂的成分：这些植物提取物所含的化学成分有：（1）自由脂肪酸;（2）自由脂肪醇;（3）植物固醇（phytosterol）：其中最常见的有植物雌激素（phytoestrogen），谷固醇（sitosterol）、生育酚（tocopherol）、菜油固醇（campesterol）、豆固醇（stigmasterol）、Lupenone及Lipoxin等［2］。�
3.3.5 代表药物介绍�
伯泌松（Permixon），是从矮小的美洲棕榈果中提取的n-乙烷类固醇，由多种化合物组成，其中80%为游离酸，主要的脂肪酸是油酸和月桂酸等，还含有少量的植物固醇，如B-谷固醇、菜油固醇和豆固醇等。伯泌松治疗BPH的作用机制有：①抗雄激素及抗雌激素作用。②抑制5α-还原酶的作用。③抑制催乳素的作用。④抑制细胞生长因子所导致的细胞增生。⑤抗炎及抗水肿作用。⑥拮抗α-受体，与DHT竞争雄激素受体。伯泌松的口服剂量是160mg，每日2次，于就餐时服用，一个疗程为3个月。�
通尿灵，是非洲臀果木的提取物，对bFGF有抑制作用。通尿灵治疗BPH的作用机制有：①抑制尿道周围前列腺组织中成纤维细胞及腺上皮细胞的增生，缓解膀胱流出道梗阻（bladder outflow obstruction,BOO）的静力性因素。②保护BOO所引起的膀胱逼尿肌功能障碍。③具有抗炎及抗水肿的作用。通尿灵具有同时作用于前列腺及膀胱逼尿肌的双重作用，口服50mg，每日二次，或100mg，每日一次。两者的疗效无差别。�
保前列（Cefasabal,西发通），具有肾上腺素能拮抗作用和钙阻断作用，起解痉作用。选择性到达泌尿系统，有效穿透前列腺脂膜，作用于致病部位，可改善、恢复遭受破坏的血管通透性，使血流通畅，减少充血，达到消炎、消肿作用。能温和利尿，增加肾脏排泄能力。抑制和杀灭泌尿生殖系统内的杆菌。用于1、2期前列腺增生、急慢性前列腺炎、膀胱炎以及其他泌尿、生殖系统感染。急性期：每次2片，每日4次；维持期：每次1片，每日3次，餐前温水送服。�
护前列（Urgenin，吾真宁），每片含干锯叶棕榈浸出物25mg，干紫锥花叶浸出物30mg。具有抗炎和增强前列腺、膀胱等部位的血液循环，增强机体抵抗力等作用。用于慢性非特异性前列腺炎引起的排尿困难，1、2期前列腺肥大及疼痛，妇女经前或经后期的尿频、排尿困难、尿潴留等。口服，每次1-2片，每日3次，饭后服用。症状好转后改为维持量，每次1片，每日2次。�
前列康，系由植物花粉经加工提取制成的口服片剂，含有多种氨基酸、酶、维生素及微量元素。前列腺增生患者服用本品后症状如尿频、排尿困难、尿后滴沥、尿痛、尿急均有明显改善，前列腺有不同程度的缩小，残尿量显著减少，性功能障碍、神经衰弱、失眠等症状有一定改善。对前列腺炎本品亦有疗效。口服，每次3~4片（粒），每日3次，一个月为一疗程，一般可服3~4疗程。�
4 结论�
总之，药物治疗BPH的效果确切，具有安全性及有效性，目前普遍认为药物疗法应作为一线的治疗方法。但由于BPH的病因还不清楚，前列腺增生组织的结构成分比例因人而异，BPH的病理生理变化复杂，目前认为BPH患者的下尿路症状（lower urinary tract symptoms,LUTS）是多种因素所造成的，所以还没有任何一种药物对所有的BPH患者都有很好的疗效，应该根据患者的具体病情，选用不同的药物。目前植物药的主要疗效是减轻症状，对于有轻度以上症状的患者，应用植物药治疗，可改善症状。对于有中度至重度症状的BPH患者，多数主张应给予更为有效的药物治疗。α-AR阻滞剂和非那雄胺在临床上已证实其有效性和安全性。α-AR阻滞剂可迅速减轻症状，对有明显症状的患者，是首选的药物。非那雄胺的长程治疗，可减少急性尿潴留的发生率及需要的手术率，有抑制BPH疾病发展进程的作用。非那雄胺对前列腺体积大及血清PSA值高的BPH患者，疗效更好。α-AR阻滞剂与非那雄胺的联合用药是合理的，对某些BPH患者，比单一用药的疗效好。α1-AR阻滞剂可迅速减轻症状，非那雄胺可阻止疾病的发展进程，两者联合用药，可获得更好的远期疗效。��
参考文献：�
［1］ 谭基明. 外科病理生理学. 北京：人民卫生出版社，1998:698-699，754-756.�
［2］ 吴阶平. 吴阶平泌尿外科学. 济南：山东科学技术出版社，2004：1125-1172.�
［3］ 陈新谦，金有豫，汤光. 新编药物学.第16版. 北京：人民卫生出版社，2007：819-823.
