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急性肺损伤(ALI)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)发病机制复杂,病死率高,是临床常见的棘手的呼吸系统急危重症。各种肺内外因素引起多种炎症介质的释放,引发肺内过度、失控的炎性反应,形成恶性循环,使机体损伤加重。越来越多的证据表明,单核-巨噬细胞在ALI/ARDS发病中起着重要的作用。
1 概况
单核-巨噬细胞存在于人的肺中,它们的功能缺陷会造成致死性的后果。呼吸系统的单核-巨噬细胞来自骨髓,属于肺的正常细胞成分,根据部位不同分为:肺泡巨噬细胞、肺间质巨噬细胞、循环中的单核细胞、肺血管内巨噬细胞、胸膜巨噬细胞、血管巨噬细胞、支气管壁巨噬细胞和树突状细胞等。其中肺泡巨噬细胞是肺巨噬细胞中最重要的。肺泡巨噬细胞主要分布在肺泡腔内,占肺泡常驻细胞的80%,是体内唯一能与空气接触的细胞群,是肺组织的首防线,可以分泌100多种炎性介质介导炎症反应,且参与组织损伤修复[1]。肺间质巨噬细胞可以分泌IL-1、IL-6的能力,参与调节机体免疫功能。循环中的单核细胞只有在肺内有炎症时才被诱导入气道及肺实质中。最近先后在犬、猪、羊和人类肺毛细血管中发现了肺血管内巨噬细胞,在ALI的发生过程中,发挥重要的作用[2,3]。
肺巨噬细胞在ALl的始动环节有重要作用。另外,肺巨噬细胞产生的细胞因子(如IL-8),具有中性粒细胞的趋化活性,因为血清不能使其灭活,导致炎症因子在肺内不断蓄积,可能是ALI病情持续发展的原因之一,值得去认识、重视。
2 巨噬细胞的免疫及对特异性免疫的抑制作用
体内最重要的免疫效应及吞噬细胞是巨噬细胞,专门吞噬消毁入侵的病原体、异物自身衰颓死亡的细胞及代谢产物,其趋化、吞噬在启动和诱导免疫反应过程中起着链接的关键作用[4]。
巨噬细胞广泛分布于全身各组织中,巨噬细胞的免疫活化是抗感染免疫中细胞免疫的核心部分,因为它具有强大的吞噬和解毒功能,因此担负着几乎所有的免疫功能,包括免疫监视、免疫防卫和免疫自稳。
肺泡巨噬细胞在正常的肺组织中可以抑制T细胞的激活,控制肺受日常接触的非致病性抗原性物质刺激后的反应,避免引起肺的损伤,具体机制还不明。但近年来对巨噬细胞分泌的细胞因子对T细胞增生的抑制及如何在适当时候参与获得性免疫的机制的研究,已经比较明确。其中NO、PGE2、免疫抑制因子对T细胞有抑制作用。Bilyk及Holt的研究表明,肺泡巨噬细胞在GM-CSF或GM-CSF与TNF-a的共同作用下可以终止免疫抑制过程的继续,从而使T细胞激活参与免疫反应。在炎症反应中,肺泡巨噬细胞的各种类型可以从正常的巨噬细胞转变成单核细胞,而单核细胞是没有免疫抑制活性。
3 巨噬细胞参与炎症反应
3.1 巨噬细胞的激活 单核-巨噬细胞在严重创伤、感染刺激下活化,引起多种炎症介质大量、持续释放,导致系统性炎症反应综合征(SIRS)。在内毒素(LPS)的诱导下产生了多种炎症介质的瀑布反应,使机体处于一种自身无法控制的混乱状态[5]。内毒素激活单核巨噬细胞的主要包括LPS结合蛋白、单核巨噬细胞表面LPS受体表达、细胞内信号转导途径等环节。
巨噬细胞表面的CD14受体与脂多糖内毒素复合物结合使之激活,高浓度的内毒素也可以通过非CD14依赖途径直接激活巨噬细胞。内毒素与CD14结合后细胞内的多种调节蛋白被激活,进一步诱导多种细胞因子基因表达,这一过程受到细胞内信号转导系统的调节。
3.2 急性炎症反应的启动 肺脏是内毒素常攻击的靶器官, 肺泡巨噬细胞是肺部炎症反应的起始,也是炎性介质和细胞因子的源泉[6]。在炎症反应中,单核巨噬细胞的活化起着关键的作用,是极为重要的效应细胞[7]。在肺损伤的早期炎症阶段,肺泡巨噬细胞被激活,释放中性粒细胞(PMN)活化因子,如IL1、IL6、IL8、TNF-a等,这些早期炎症因子均可导致肺泡巨噬细胞和PMN的激活[8]。PMN激活导致急性肺损伤。缺血/再灌注导致的肺损伤模型中,早期即可见肺巨噬细胞大量释放TNF-a,而抑制巨噬细胞释放TNF-a则可明显减轻肺组织的损伤。
3.3 细胞因子的释放
3.3.1 TNF-a和IL-1 TNF-a和IL-1主要由单核巨噬细胞识别信号后产生的前炎症细胞因子,它们协同激活肺的免疫细胞和非免疫细胞的炎症反应调节剂核因子KB(NF-кB)产生细胞因子,启动炎症级联反应,诱导PMN迁移、聚集,从而不仅启动早期炎症反应,而且维持炎症。TNF-a和IL-1作用于内皮细胞,使细胞表面粘附分子如细胞间粘附分子1(ICAM-1)、B选择素、P-选择素表达增加,为PMN粘附作准备[9];TNF-a通过NF-кB增加IL-8的基因表达[10];TNF-a是单核细胞趋化肽-1最有效的刺激剂,而IL-1是上皮细胞中性粒细胞活化剂、生长相关基因(GRO)的最有效的刺激剂[11]。PMN在这些粘附分子和趋化性细胞因子的作用下.借着趋化性细胞因子直接迁移到炎症区域。兔ALI模型中,TNF-a首先增高,并于0.5 h达到高峰,随后IL-1和IL-8(IL8)增高,并于2 h达到高峰,认为TNF-a是启动因子。
3.3.2 趋化性细胞因子 趋化因子是一类可以特异性影响某些类型白细胞游走方向的小蛋白。肺泡巨噬细胞是气道趋化性细胞因子的主要来源。ALI肺部炎症的特征性标志是PMN的聚集。PMN的聚集很大程度上直接由趋化性细胞因子决定。在创伤及酸性激惹所致的肺损伤中,早在30 min内即出现肺巨噬细胞合成和释放IL-8增加。活化的中性粒细胞本身可以产生趋化因子。在中性粒细胞渗出之前,肺泡巨噬细胞是IL-8的主要来源。
1988年Wolpe[12]等从脂多糖(LPS)刺激后的小鼠巨噬细胞培养上清液中分离出一种双联体蛋白,由于其在活体和离体状态下均具有炎症反应特性,因此被命名为巨噬细胞炎症蛋白(MIP-1)。此后,人们相继发现了MIP2、MIP3、MIP4和MIP5。从结构和功能上看,它们属于趋化性细胞因子(趋化因子)家族成员[13]。据报道MIP-1中的LD78a型是单核细胞的一种强有力的趋化因子,可通过提升细胞内Ca2+而引起Ca2+依赖性的花生四烯酸的释放,后者可诱导单核细胞发生迁移运动。
3.3.3 巨噬细胞抑制因子(MIF) 可以由激活的巨噬细胞、气道上皮产生。MIF在ARDS患者第1天BALF中即存在,能够拮抗可的松抑制肺泡巨噬细胞产生细胞因子。给予重组的人MIF能增加ARDS患者BILF中TNF-a和IL-8的产生,给予抗MIF抗体能显著降低TNF-a、IL-8的产生。因此认为MIF是促进和维持ARDS肺部炎症的因子。其具体作用需进一步研究。MIF能抑制巨噬细胞游走,促进巨噬细胞在炎症局部浸润、增生、激活及分泌一些细胞因子,在内毒素休克中起重要作用[14]。国外Donnelly等[15]研究,提示MIF介导了巨噬细胞浸润和ARDS患者的肺损伤。
4 参与肺组织修复
细胞外基质参与肺组织结构的完整性的维持,巨噬细胞参与基质的合成与分解过程:①巨噬细胞分泌生长因子及其他一些细胞因子促进基质的生成;②分泌参与基质降解的金属蛋白酶和一些抑制因子。这两方面不协调则会导致肺部疾病如肺纤维化。另外在ARDS时肺泡巨噬细胞表达的特异性内源性纤溶酶原激活物抑制物(PAI)增加促进纤维蛋白机化。
5 巨噬细胞调亡及其调控
首先,巨噬细胞是重要的免疫调节细胞和免疫效应细胞,在机体内发挥多种生理功能,巨噬细胞通过凋亡完成其作用。①是机体清除衰老巨噬细胞的主要方式;②是机体清除病原微生物的重要途径;③是机体限制巨噬细胞有害作用的有效手段。机体通过激活巨噬细胞凋亡限制其危害。目前其与ARDS之间的关系还有待进一步的研究。
6 小结
综上所述在ARDS的发病过程中,单核-巨噬细胞起着重要的作用。在炎症早期阶段它激活后分泌炎症细胞因子启动炎症反应。TNF-a和IL-1β等前炎症细胞因子进一步激活肺巨噬细胞、PMN等效应细胞释放大量细胞因子和炎性介质,激活补体、凝血和纤溶系统,产生瀑布效应,使机体处于高代谢状态,高动力循环状态而导致过度炎症反应。并积极参与肺损伤的修复。它贯穿ARDS的整个发病过程中。不但是一个促炎机制,而且也是宿主发挥其防御所必须的。对其在发病机制中的研究有助我们对ARDS的预防其治疗,是今后ALI/ARDS治疗研究所要面对的重要课题。
参 考 文 献
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