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【摘要】 胃癌在我国是最常见的恶性肿瘤之一，其死亡率居我国恶性肿瘤首位[1]。由于我国胃癌患者确诊时约75%为晚期，已无法进行根治性切除，而根治性手术2年内仍有50%~60%发生复发或转移[2]。因此，化疗与术前和术后化疗是目前主要的治疗手段，但化疗所产生的毒副反应及耐药性，使临床治疗效果不尽人意。近年来，以中西医结合为主的综合治疗受到了国内外肿瘤领域专家们的关注。特别是得力生注射液治疗胃癌的临床效果更是受到了广大临床医生们的关注。本文就得力生注射液治疗胃癌方面的基础与临床研究进展情况进行综述。�
【关键词】得力生；胃癌；研究
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肿瘤是全身疾病的局部体现。人体组织细胞内外环境在受到内外界致癌因素影响后，细胞过度增殖形成了肿瘤。其中胃癌是高发恶性肿瘤之一。目前，手术依然是胃癌可能治愈的手段之一。由于多数胃癌患者确诊时已处于中晚期，所以，大多失去了手术的最佳时期。在外科学界有关胃癌的标准操作模式世界还未达成共识，如以美国为代表的西方国家主要采取D0、D1术式，而日本等亚洲国家则采取D2术式；世界肿瘤领域对胃癌还尚缺乏一个关于最佳术式的共识。并且，单纯性外科手术目前还无法达到生物学意义上的根治，即便扩大切除和淋巴结清扫范围，结果依然如此。为此，化疗及术前和术后的化疗在胃癌的治疗中依然发挥重要作用。近年来，世界各地肿瘤领域的临床专家们经过学术研讨，利用循证医学理论共同制定出了包括个体化治疗、靶向治疗、规范化治疗、综合治疗等方案，推动了胃癌等肿瘤治疗的进展。其中，中西医结合治疗所具有的抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、提高肿瘤患者的免疫功能、延长肿瘤患者的生命周期、提高肿瘤患者生活质量、增敏增效、降低化疗药物的耐药性及抗转移和复发等诸多优势，正在得到我国及世界肿瘤临床医生们的重视和认可。�
得力生注射液（步长集团北京正邦制药生产）是将红参、黄芪、斑蝥、蟾酥四味中药，运用现代药物生产工艺加工制成的复方纯中药肿瘤治疗药，是我国第一个获得中药二类新药证书的复方抗癌中药注射剂。它具有抑制肿瘤细胞生长、促进肿瘤细胞分化、诱导肿瘤细胞凋亡、保护骨髓功能及增强机体免疫功能、提高生存质量、延长生存期等作用。基础与临床研究证明，得力生注射液组方合理，用药精湛，药物主要活性成分作用机理明晰 ，迄今为止，依然是临床医师实践和研究的重点。为此，笔者结合已发表的得力生注射液治疗胃癌的临床研究报告及进展情况进行综述。�
1 得力生治疗胃癌的作用机理研究�
基础研究证明，得力生注射液中所含的有效成分蟾毒灵bufalin、脂蟾毒配基(RBG)等具有抑制胃癌细胞生长、诱导其调亡等作用。�
1．1 蟾毒灵抗胃癌的研究 蟾毒灵是我国传统中药蟾酥中的主要 成分之一 。陈小义等[3][4]采用台盼蓝染色法、噻唑蓝还原法和光镜观察蟾毒灵（bufalin）对人低分化胃腺癌细胞系 MGc-803 的生长抑制作用 。结果显示0．01μmol/L及以上浓度的蟾蜍灵，对MGc-803 细胞具有显著的抑制作用 。IC50值约为0．01μmol/L。蟾毒灵作用胃癌MGc-803细胞后，贴壁细胞逐步变圆进而脱离瓶壁。吖啶橙染色显示，细胞核碎裂,细胞中分布着很多微核样的结构。可见蟾毒灵损伤了细胞染色质,影响了DNA基因的复制、转录，胞浆中含 RNA量下降，标志着细胞的活力降低，最终导致细胞死亡。蟾毒灵抑制 MGc -803生长的机制是致使细胞核染色质凝缩、碎裂 ，DNA损伤, 胞浆RNA 含量下降 ,最终导致细胞死亡 。经流式细胞技术等证实 , 凋亡主要发生在 G1 / G0期 , 细胞凋亡率随药物浓度和作用时间的增加而增高。 �
1．2 脂蟾毒配基抗胃癌的研究 脂蟾毒配基(RBG)是蟾酥中主要活性成分之一 ，具有广谱的细胞毒效应，存在着广泛的生物学活性 ，在肿瘤治疗方面日益受到关注。�
孟书聪等[5]利用酸性磷酸酶法检测脂蟾毒配基对胃癌 BGC-823细胞增殖的活性 ，并用盐酸阿克拉霉素作为阳性药物对照 。结果显示： ① 经0．1，1，10 umol／L脂蟾毒配基分别作用 24，48，72 h后，细胞生长显著抑制，脂蟾毒配基对胃癌细胞的生长抑制百分率与剂量、时间呈正相关，其 TC50分别为3．9，2．0，1．5 umol／L。② 随脂蟾毒配基作用浓度和时间的延长，胃癌细胞核荧光强度减弱，细胞核 DNA含量明显降低。③ 0．1．1 umol／L脂螗毒配基作用24~48 h后胃癌细胞阻滞在S期，5 umol／L 脂蟾毒配基作用 72 h时，细胞阻滞在 G2+M期 。④ 脂蟾毒配基作用后，细胞凋亡率明显高于对照组。⑤ 脂蟾毒配基引起细胞线粒体膜电位下降，释放人胞质中的细胞色素 C增多，促进半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 3蛋白活化，抑制 Bcl一2蚤白表达，诱导细胞凋亡。实验结果表明，脂蟾毒配基具有抑制 胃癌BGC一823细胞生长并诱导细胞发生凋亡的作用。�
1．3 得力生注射液对胃癌细胞株 SGC-7901、P-gp、GST-π表达的影响
肿瘤耐药MDR是导致化疗失败的重要原因之一。寻找与开发对化疗减少耐药、增强疗效的药物是当前肿瘤研究中的热点。近年来基础研究表明, P- 糖蛋白(P-gp) 、胎盘型谷胱甘肽S转移酶 (GST-π)等是恶性肿瘤产生多药耐药（MDR）的物质基础[1-2]。对于中药增效剂的研究则是这一领域中的主线，但其减少耐药、增强疗效的作用机制仍不清楚。�
朱丽波等[6]用浓度分别为0μl/ml、1．25μl/ml、2．5μl/ml、5．0μl/ml的得力生注射液处理胃癌SGC-7901细胞 ，且采用免疫荧光结合激光扫描共聚焦显微镜技术观察胃癌细胞株SGC-7901 P-gp、GST-π表达。结果显示，胃癌SGC-7901细胞P-gp的表达逐渐减低 。并且，处理的胃癌细胞中P-gp、GST-π的表达随着得力生的浓度增加而减少，表明得力生可以降低细胞内 P-gp、GST-π的表达。结果显示，得力生注射液具有下调恶性肿瘤产生MDR，与化疗药物联合应用可以增加疗效，提高药物的敏感性。�
2 得力生治疗胃癌的临床研究�
胃癌是世界上常见的恶性肿瘤之一，在我国占恶性肿瘤发病的首位。并且以进展期为主约占90%，早期胃癌的诊断率仅10%。绝大多数患者首次诊断时已是中晚期。因此，化疗、新辅助化疗（术前化疗）、术后辅助化疗是目前临床治疗胃癌的主要方法之一。然而，由于目前临床应用的化疗药物大多存在骨髓抑制、神经毒性、静脉炎等不良反应及耐药性，限制了化疗方案的正常应用。基础研究证明，得力生注射液配合化疗等方案治疗胃癌，可以展示该药特有的提高患者生活质量、降低化疗期间的毒副作用、提高机体免疫力、增敏增效等优势和临床应用前景 。�
2．1 得力生联合FOLFOX4化疗方案治疗晚期胃癌的临床研究 何肇晴等[7]将123例中晚期胃癌住院患者随机分为单纯性FOLFOX4方案对照组和得力生加FOLFOX4方案实验组，分别给与相应治疗，观察两组近期临床疗效、生活质量、免疫指标、毒副作用等方面的不同。结果显示：FOLFOX4联合得力生注射液治疗晚期胃癌疗效确切，其血液学毒性反应、胃肠反应、神经毒性以及脱发等不良反应均显著低于单纯性FOLFOX4方案对照组，患者的生活质量明显改善，治疗耐受能力增强。结过证实：FOLFOX4化疗方案联合得力生注射液治疗晚期胃癌，能够改善患者生活质量，降低化疗期间的毒副作用，提高免疫力，可使患者病情进展延缓，中位生存期延长。�
2．2 得力生联合TPLF新辅助化疗方案治疗局部进展胃癌疗效观察 吴建华等[8]将32例局部进展期胃癌，术前予中药得力生注射液，泰素帝，顺铂，亚叶酸钙，5-氟尿嘧啶，每3周为1个周期，共2周期，化疗2周左右行手术治疗。观察新辅助化疗原发肿瘤的临床疗效，术后病理结果及毒副作用。结果显示：新辅助化疗临床有效率 RR(CR+PR)为 75 %(24／32)，其中CR15．6% (5／32)，PR59．3% (19／32)，病理有效率为71．8% (24／32)，其中3例达病理完全缓解(PCR)占9．4 % (3／32)。毒副反应主要为白细胞减少，恶心呕吐脱发及黏膜炎，其中Ⅲ0～Ⅳ0白细胞减少为 12．5(4／32)，1年生存率达 87．5(28／32)。结果证实 ：得力生联合 TPLF新辅助化疗方案治疗局部进展期胃癌疗效明显，毒副反应轻微。�
3 讨论�
得力生注射液组方、基础研究以及临床应用资料表明，该药治疗肿瘤可分两个部分：其一是利用补益中药红参、黄芪以改善患者临床症状、提高生活质量、延长生存期；其二是利用蟾酥、斑蝥的抗癌活性成分抑制肿瘤细胞生长、促进肿瘤细胞分化、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制新血管生成、镇痛止痛等作用，以达到缩小瘤体、缓解癌痛的治疗目标。得力生注射液多机制、多靶点、综合效应的抗肿瘤特点和优势决定了其临床应用范围和潜在的应用前景。通过临床实践我们认为，得力生注射液配合化疗治疗胃癌，其近期有效率虽然与单纯化疗无明显差别，但有利于减轻化疗的毒副反应，能够改善生活质量，充分显示了祖国医学的优势，值得进一步研究。�
参考文献
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［2］ 周际昌.实用肿瘤内科学.人民卫生出版社, 1999,471-479.�
［3］ 陈小义, 徐瑞成, 陈莉. 蟾蜍灵对人胃癌细胞系 MGc～803的细胞毒作用 .中草药, 2000 , 31（ 2） : 920-922.�
［4］ 陈小义, 徐瑞成, 张敏.蟾蜍灵诱导人胃癌细胞凋亡的实验研究 .基础医学与临床, 2000 , 20 （5） : 50-53.�
［5］ 孟书聪 ，董晓敏，肖军军,等.脂蟾毒配基对人胃癌BGC-823细胞系细胞生长的干预效应术。中国临床康复，2006，10（43）；138-141.�
［6］ 朱丽波，王艳丽，白雪蕾,等.利用CLSM技术观察得力生注射液对胃癌细胞株SGC-7901P-gp、GST-π表达的影响.现代肿瘤医学，2006，14（6）；14-17.�
［7］ 何肇晴， 程冬英，龚皓,等.FOLFOX4化疗方案联合得力生注射液治疗晚期胃癌的临床研究。现代肿瘤医学,2008,16(3):408-411.�
［8］ 吴建华,田声望,朱雅俊,等.得力生联合 TPLF新辅助化疗方案治疗局部进展胃癌疗效观察。工企医刊 2007，（02）.�
