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【摘要】 目的 观察阿托伐他汀治疗急性冠脉综合征（ACS）患者2周后基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的变化，以了解阿托伐他汀治疗对斑块的稳定作用。方法 将30例健康人和60例ACS患者分为对照组和他汀治疗组，测定治疗前后MMP-9水平。结果 ACS患者的血清MMP-9水平较对照组明显增高（P＜0.001）。经阿托伐他汀治疗2周后，他汀治疗组血清MMP-9水平比治疗前明显降低（P＜0.001）。结论 阿托伐他汀可降低血清MMP-9水平，可能有利于稳定动脉粥样硬化斑块。
【关键词】 基质金属蛋白酶-9；阿托伐他汀；急性冠脉综合征
Effect of Atorvastatin on serum matrix metalloproteinases-9 level in patients with acute coronary syndrome
TIAN Zhi-peng,YU Bo,WANG Xuan. Department of Cardiology，Fengtian Hospital of Shenyang Medical College,Shenyang 110024,China
【Abstract】 Objective To observe the influence of Atorvastatin on serum matrix matalloproteiases-9(MMP-9) level in patients with acute coronary syndrome(ACS).Methods 30 healthy people were the control group and 60 ACS patients were
the Atorvastatin treatment group.The serum levels of MMP-9 before and after treatment were detected.Results The patients of the Atorrastatin treatment group had higher levels of MMP-9 compared with those of
the control group (P＜0.001).After 2 weeks of Atorvastatin treatment，the levels of serum MMP-9 in the Atorvastatin treatment group
were significantly decreased (P＜0.001).Conclusion Atorvastatin decreases serum level of inflammatory factors in the patients with ACS，so it maybe benefit to atherosclerotic plaque stabilization.
【Key words】 Matrix metalloproteinases-9；Atorvastatin；Acute coronary syndrome
急性冠脉综合征（Acute coronary syndrome，ACS）主要是由于冠状动脉粥样硬化斑块破裂，继发血栓形成所致的一系列临床综合征。目前常用的冠状动脉血运重建术虽然可纠正严重狭窄的冠脉病变，但并不能改变动脉粥样硬化的生物学过程，斑块不稳定的问题仍然存在。因此，研究动脉粥样硬化斑块破裂的发生机理及寻找稳定斑块的有效治疗措施对防治ACS具有重要的临床意义。基质金属蛋白酶-9（MMP-9）是动脉粥样硬化斑块破裂的重要炎性反应指标之一[1]。C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）是急性冠状动脉事件的独立预测因子[2]。他汀类药物除了有良好的调脂作用之外，还具有减轻炎性反应反应和稳定动脉粥样硬化斑块的作用[3]。本研究探讨阿托伐他汀对减少血管炎性反应及稳定冠状动脉粥样硬化斑块的作用。
1 对象与方法
1.1 对象 2004年7～10月期间在我院住院并依据WHO诊断标准诊断为ACS的患者共60例，其中包括不稳定型心绞痛30例（UAP组）、急性心肌梗死30例（AMI组）。男39例，女21例，平均年龄（66.57±12.11）岁。选择同期来我院健康体检者30例，其中男18例，女12例，平均年龄（64.97±9.05）岁，作为对照组。排除2个月内服用他汀类药物，未控制的高血压病，合并周围血管疾病、脑卒中、严重肝肾功能不全、糖尿病、甲状腺疾病、急性冠状动脉介入治疗、恶性肿瘤，近4周曾患感染性疾病等患者。
1.2 方法 在ACS常规治疗(包括阿司匹林、肝素、硝酸酯类、血管紧张素转换酶抑制剂及β-受体阻滞剂等药物)基础上，在发病48 h内给予阿托伐他汀40 mg，每晚口服1次，不使用其他调脂、抗炎及抗氧化药物。分别于治疗前及治疗2周后采集晨起空腹肘静脉血3 ml。对照组采集1次晨起空腹肘静脉血3 ml。所有血液标本在采集后3 h内离心后取上清液，于-70℃冰箱内保存待测。所有标本的测定由不知情的专业检验师严格按规定方法操作。MMP-9检测试剂盒购自美国R＆D SYSTEM公司。采用双抗夹心酶联免疫分析技术（ELISA法）测定。CRP检测方法为散射比浊法，试剂盒购自美国SPINREACT公司。所有研究对象均常规检查血脂、肝功能、肾功能等生化指标。
1.3 统计学处理 所有数据以均数±标准差（x±s）表示，两组间数据比较采用ｔ检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 MMP-9及CRP水平的比较 ACS患者（UAP组和AMI组）血清MMP-9及CRP水平均明显高于对照组，见表1。
2.2 ACS患者治疗前后MMP-9及CRP水平的比较 阿托伐他汀治疗2周后，UAP组和AMI组血清MMP-9和CRP水平均比治疗前明显降低(表2、表3)。
3 讨论
动脉粥样硬化的形成过程是细胞外基质重构的过程[4]。细胞外基质是血管壁的主要成分，细胞外基质的含量、厚度、强度对于防止斑块破裂至关重要。多项研究证明，动脉粥样硬化形成过程中，斑块内含有大量活化的MMPs，降解所有细胞外基质，斑块中胶原含量减少，纤维帽变薄，使动脉粥样硬化斑块易于破裂，从而导致ACS的发生[5]。因此细胞外基质的降解是ACS发生的重要病理过程。
近年来MMPs与动脉粥样硬化的关系成为研究的热点。MMPs是一组蛋白水解酶，是细胞外基质降解的重要介质。MMPs在将稳定斑块变为不稳定斑块的过程中起着十分重要的作用。MMPs的酶原激活由于均是酶活化，因此具有瀑布式放大效应[6]，可以高效降解基底膜的主要成分――Ⅳ型胶原[7]。MMP-9又称明胶酶B，主要由中性粒细胞和巨噬细胞合成与分泌，是血管壁细胞表达和分泌的最主要MMPs。Blankenberg等[8]发现ACS患者冠脉病变内入侵的巨噬细胞是稳定型心绞痛患者的4倍以上。病理研究显示人冠状动脉粥样硬化斑块中含有较多MMP-9酶原和激活的MMP-9[9]。MMP-9可能是冠心病的独立危险因素之一。
CRP是一项反映炎性反应的敏感标志物,可预测冠脉事件的危险程度，间接地反映斑块的稳定性[10]。研究揭示ACS患者血清CRP水平明显高于稳定型心绞痛患者，CRP浓度是心绞痛病人发生急性冠状动脉事件的独立预测因子[2]。
本研究结果显示ACS患者血清MMP-9及CRP水平均明显高于对照组，提示ACS患者发病过程中伴有明显炎性反应因子增高过程。血清MMP-9及CRP水平无论AMI组还是UAP组均明显高于对照组，而AMI组亦明显高于UAP组，提示AMI患者比UAP患者伴有更明显的炎性反应因子增高过程，与国内外报道一致[10]。以上结果表明血清MMP-9和CRP水平与冠状动脉粥样硬化斑块不稳定性可能有相关性，而且冠脉的病变程度越重，MMP-9与CRP水平越高，这两种炎性因子可能作为ACS早期诊断的血清学指标。
目前对不稳定型心绞痛的诊断和分层主要依据患者的临床症状和心电图心肌缺血的变化。但临床上有近1/3的患者没有特异的临床症状和明确的心电图心肌缺血改变，而血清生化标志物的变化可提供一种简便快速，易被患者接受的临床诊断方法。这对临床明确诊断的意义十分重大。
随着对MMPs了解的增多，人们也在研究怎样抑制MMPs的活性，以延缓动脉粥样硬化的发生和防止斑块破裂。理论上抑制MMPs的活性可加入外源性、促进局部内源性或人工合成的金属蛋白酶组织抑制剂，但在临床上使用都受到一定的限制 [11]。因此，减少局部MMPs的产生是目前临床上有可能实施的一种方法。国内关于这方面的报道较少，国外研究提示他汀类药物可明显降低血浆炎性反应因子的水平，包括降低血清MMP-9 [12]，可能有利于动脉粥样硬化斑块的稳定。
本研究结果提示，阿托伐他汀治疗2周即明显降低了UAP组和AMI组患者血清MMP-9和CRP水平，与治疗前比较有统计学意义。AMI组患者血清MMP-9和CRP水平下降更加显著（P＜0.001）。说明冠脉病变的不稳定性程度越严重，患者早期接受阿托伐他汀治疗的获益就越大。这个结果与其他研究报道相符[13]。
Luan和Nagashima等[14，15]研究显示他汀类药物治疗1周即可明显降低血浆炎性反应因子的水平。但国内研究大多认为需8周才能起效。本研究旨在探讨他汀类药物短期治疗是否可以降低血浆炎性反应因子的水平。结果提示阿托伐他汀治疗2周即可使ACS患者血清MMP-9和CRP水平明显降低。
本研究由于科研时间短，病例样本数量少，故未能按照不同的时间段及他汀类药物的不同剂量进行分组，因而无法详细地分析他汀类药物在不同的时间段或不同剂量对血浆炎性反应因子水平的影响，尚需进一步研究补充资料，以便成为确定的证据向临床推广。
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