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【摘要】 目的 建立芬布芬三层中空栓的制备方法和质量控制标准。方法 筛选出最佳处方进行制备,用可见-紫外分光光度法对含量测定方法进行研究,对其稳定性进行考查。结果 制剂性质稳定,芬布芬在1.43～22.93 ug/L的范围内线性关系良好(r=0.9999. n=5),缓释基质RSD 0.77 %,速释中空液RSD 0.94 %。结论 制备方法科学,质量控制方法可靠。
【关键词】 芬布芬三层中空栓;制备方法;质量控制
作者单位:274000山东省菏泽市药品检验所(张裕民);菏泽市中医医院(李洪彬);曹县人民医院(薛强);菏泽市牡丹区中医医院(李伟婧 刘景华)
中空栓[1]是上世纪始于日本的一种新型栓剂,栓中有一空心部分,可供填充各种不同类型的药物,包括固体和液体,它比普通栓剂具有更多的优点:起效快、生物利用度高、避免胃肠反应和肝首过效应。目前市场上芬布芬有片剂、胶囊剂等剂型,无肛门栓剂的生产和使用,更无具有速效和缓释作用的三层中空栓的生产和使用。现对芬布芬三层中空栓的制备工艺与质量控制方法进行系统的研究。
1 仪器和材料
岛津可见-紫外分光光度计2550,狭缝宽1.0 nm,光源转换波长360.0 nm;XS 105电子分析天平(十万分之一);芬布芬对照品(中国药品生物制品检定所,批号:100415-200301);芬布芬原料、半合成脂肪酸甘油酯、氮酮、卡波姆940、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾,乙醇,丙二醇等均为药用规格,实验用试剂均为分析纯。
2 处方的确定与制备方法的研究
2.1 处方的确定 芬布芬30 g,氮酮1 ml,乙醇30 ml,丙二醇30 ml,磷酸盐缓冲液40 ml,卡波姆940 1 g,半合成脂肪酸甘油酯(适量),最后制成100粒。
2.2 制备方法
2.2.1 缓释空囊栓的制备 将半合成脂肪酸甘油酯置水浴中加热融化,然后将芬布芬原料20 g,制粒,过100目筛,混悬其中,并搅拌均匀,倒入规格为1.5 g的子弹型模具,静置约3 min(室温约为20 ℃),将栓模倒转,使中心未凝结部分流出,形成空腔,冷却后铲去多余部分,将空囊栓放入2.5 g的子弹型栓模,将模具置冷藏箱(2℃～8℃)中放置3 h,备用。既得空囊栓。
2.2.2 凝胶栓层的制备 将半合成脂肪酸甘油酯置水浴中加热融化,把卡波姆940,加入基质中,搅拌混合均匀。将上液加入已经制备好在2～8 ℃保温的空囊栓模具中,冷却后,启模,备用。
2.2.3 速效中空液的制备 取芬布芬原料10 g溶解于水浴中加热至沸腾的乙醇中,将氮酮逐滴加入并搅拌溶解。将磷酸盐缓冲液与丙二醇按比例混合,搅拌混匀,并加入乙醇液,即得。
2.2.4 中空液的填充 将上述中空液用经过标化的注射器定量注入空心栓中,开口用少量基质封口,启模,整型。
2.2.5 制备方法的优缺点 栓剂塞入直肠后,中心是液体的中空栓剂速效部分的菲薄外壳迅速熔融破裂,药物以溶液形式一次性释放,达峰时间短,起效迅速,快速缓解患者疼痛;外层混悬在基质中的芬布芬颗粒,在油性基质中释出速度较慢,芬布芬必须由油性基质中转入肠道水相中,才能经过吸收发挥作用,该过程相对较慢,药物起到缓释的作用;卡波姆吸收肠道内的水份,形成凝胶栓,阻止栓剂中的药物向直肠深部扩散,避免胃肠反应和肝首过效应;加入丙二醇后,中空液黏度适当,磷酸盐缓冲液调整药液pH值,使之与直肠一致,无刺激性,且在直肠内的保留时间延长,药物吸收较为完全;氮酮对亲油、亲水性药物和活性成分均有明显的透皮助渗作用,使药物或活性添加剂在角质层中的扩散阻力减少,故起到很强的促渗作用。处方中丙二醇也有一定的吸收促进作用,氮酮与丙二醇合用,效果更佳。该处方组方科学合理,有一定的先进性、科学性、实用性、创新性,质量稳定可控。
3 含量测定
3.1 测量方法 紫外-可见分光光度法[3]
3.2 测定条件的选择对照品液的制备:精密称定芬布芬对照品约20 mg,置100 ml量瓶中,加无水乙醇约75 ml,置水浴中溶解并稀释到刻度,摇匀。精密量取上液5 ml,置200 ml量瓶中,既得5 ug/ml的溶液作为对照品液。空白基质液的制备:取空白基质与不含主药的中空速释液在水浴溶解,在冰浴中冷却过滤作为空白液。
取上述两种溶液在200～300 nm的波长范围内进行扫描,结果发现空白基质在测定波长范围内无紫外吸收,对照品在281 nm波长处有最大吸收,在238 nm的波长处有最小吸收,根据这一特点,选择在281 nm波长处作为测定波长,在上述条件下,进行对照品的不同浓度的线性回归,依法测定。
3.4.2 样品的处理精密量取本品中空液1 ml,置100 ml量瓶中,加无水乙醇适量,振摇使溶解,稀释至刻度,摇匀,过滤,弃去初滤液。精密量取续滤液1 ml,置200 ml量瓶中,加无水乙醇至刻度,摇匀,既得约5 ug/ml的溶液,照可见紫外分光光度法,依法测定。取不含中空液的样品10粒,精密称定,切成小片,混匀,精密称取适量(约相当于芬布芬20 mg),在水浴上加热(基质在水浴中融化)分别加入无水乙醇约75 ml搅拌使主药溶解,并至刻度。并置冰浴中冷却,过滤,滤液放至室温,精密量取上液5 ml,置另一200 ml量瓶中,既得约5 ug/ml的溶液,在281 nm波长处测定吸收度。
3.3 对照品的处理 取芬布芬对照品约20 mg,精密称定,置100 ml量瓶中,用无水乙醇稀释至刻度,制成200 ug/L的溶液,作为贮备液。
3.4 标准曲线的制备 取贮备液,用无水乙醇分别制得20、10、5、2.5、1.25 mg/ml的溶液,在200～300nm的波长范围进行扫描。以吸收度A对浓度C(ug/L)进行回归分析。结果见表1。
表1
以吸收度A对浓度C回归分析结果
浓度C(μg/L): 22.93 11.46 5.732.87 1.43
吸收度A:2.220 1.124 0.5620.2820.152
经线性回归,得线性回归方程:A=0.09645C+0.01112(r=0.9999,n=5)。结果表明芬布芬在1.43～22.93 ug/L的范围内线性关系良好。
3.5 回收率试验 缓释基质中芬布芬回收率的测定:取芬布芬对照品适量,精密称定,加入空白基质,配成6份模拟样品,按“3.2”项下的方法操作,每个浓度测定5次,结果平均回收率:100.01%,RSD:0.77%。
速释液中芬布芬回收率的测定:取芬布芬对照品适量,精密称定,按处方三的制备方法,加入空白中空液,配成6份模拟样品,按“3.2”项下的方法操作,每个浓度测定5次,结果平均回收率:99.72%,RSD:0.94%。
3.6 精密度试验 取“3.5”相下的溶液,每个样品于1 d内进样5次,并连续测定5 d,日内差与日间差见表2。
表2
日内差与日间差比较
天数123456
日内差1.000.950.971.010.991.05
日间差1.121.121.241.151.301.33
3.7 样品的含量测定 分别取3批样品,精密称定,按“3.2”项下的方法操作并测定含量,样品含量分别为标示量的98.7%、97.9%、99.6%。
4 稳定性考查
4.1 离心试验 取本品3批次,各6枚,以3000 r/min离心30 min,结果无栓剂中空液破裂或栓剂变型等现象。
4.2 留样观察 取3批样品各10 g装入药用塑料盒中,密封,避光,分别置于(30±1)℃、(20±1)℃、(10±1)℃的环境中各1月,外观无变化,按拟定质量标准检验,均符合规定。
5 粘膜刺激性实验
一般采用动物实验,作者选用家兔进行眼结膜刺激进行实验研究。实验证明:芬布芬三层中空栓对家兔眼结膜无刺激性。在长期实验观察期间,家兔无中毒表现,眼睛正常,呼吸、进食等活动正常,无全身中毒表现情况,动物的体重增加,毛发、呼吸、循环、中枢神经系统等未见异常。
6 讨论
6.1 中空栓剂是一种新兴的机型,有其独特的优点,日益引起国内外专家的关注和兴趣并开展研究,其研究领域和前景广阔。
6.2 中空栓剂的制备方便,适合于医院制剂室小规模生产,近些年来孔祥洪[2]王虎军等[3]研制出中空栓剂专用模具,适合小规模生产。
参 考 文 献
[1] 崔福德.药剂学.人民卫生出版社,2005:425.
[2] 孔祥洪,王玉,吴子梅,等.中空栓剂模具的研制.中国医院药学杂志,1997, 17(7):321.
[3] 王虎军,许彦琴,任建业.中空栓剂及模具简介.中国医院药学杂志,1997,17(6):277.
