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摘要：脂联素(adiponectin)是来源于脂肪组织的脂肪细胞因子之一，研究已经证明脂联素可以增加胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗，并参与抗炎、保护内皮、拮抗动脉性高血压及动脉粥样硬化的形成，与大血管病变亦密切相关。脂联素的这些效应必须通过与靶细胞膜上的脂联素受体结合而激活AMP激酶、过氧化物增殖物活化受体a，从而参与葡萄糖、脂肪代谢的调节。对脂联素受体的研究，有助于进一步阐明脂联素作用机理和抗糖尿病新药开发。
关键词：脂联素；脂联素受体；糖代谢
中图分类号：R－3
文献标识码：A
文章编号：1007－2349(2007)07－0046－03
脂联素(adiponectin)是脂肪细胞分泌的一种蛋白质，它是脂肪组织中最丰富的基因产物。血浆脂联素水平与肥胖呈负相关，并且在糖尿病、冠心病及大血管病变者中水平降低。
脂联素受体(adiponectin receptor AdipoR)在介导脂联素作用中起重要作用。现就这一方面的研究进展综述如下。
1 脂联素受体结构的研究
2003年Yarnauchi等从Ba／F3细胞中提取出抗糖尿病代谢的脂联素受体的eDNA，他们用人骨骼肌细胞RNA逆转录得到eDNA文库，通过逆转录病毒载体把eDNA转染到Ba／F3细胞，筛选出有球状脂联素连接的细胞，序列分析这些细胞的eDNA把他们编码的2种蛋白质分别命名为AdipoRl和AdipoR2。这2个受体蛋白包括7个跨膜位点，其结构和功能与G蛋白偶联受体不同。2种受体是完整的跨膜蛋白，N端位于膜内，c端在膜外，此结构和G蛋白偶联受体家族相反，序列上的同源性也很低。AdipoRl在骨骼肌中表达，AdipoR2主要在肝中表达。人和鼠的AdipoRl有96.8％的一致性，AdipoR2有95.2％的一致性。王会中等对小鼠受体2进行了基因克隆，结果显示小鼠的mAdipoR2与人及大鼠同源性分别为91％和92％。人和鼠的AdipoRl位于染色体lp36.13～q41和1 E4，而AdipoR2位于染色体12p13．31和6F1。AdipoRl对脂联素球形结构域是一个高亲合力受体，同时对全长脂联素亲和力低；AdipoR2对脂联素球形结构域和全长脂联素都是一个中度亲和力受体。
2 脂联素受体表达的调控研究
Fasshauer等在3T3－L1脂肪细胞分化过程中，用已知会诱导胰岛素抵抗的各种激素处理3T3－L1脂肪细胞后，用实时定量RT－PCR方法来测量AdipoRl和AdipoR2的mRNA水平。结果显示，在3T3－L1前体脂肪细胞的分化过程中，AdipoR2的合成显著增加4.8倍，而AdipoRl的表达只增加1.4倍。而且生长激素(growth hormone，GH)以剂量和时间依赖的方式诱导AdipoR2的合成亦增加2.4倍，而对AdipoRl的表达无影响。此外，GH对AdipoR2表达的正效应可通过撤消该激素24h后逆转。相反，其他涉及胰岛素抵抗和能量代谢调节的重要激素如胰岛素、异丙肾上腺素、地塞米松、T1、AT－Ⅱ、TNF－a和IL－6，不影响AdipoRl和AdipoR2在体外的合成。龚燕平等研究发现，在高脂培养条件下，HepG2肝细胞的R1只表现出轻微的下降趋势。而当PA浓度为生理浓度的2倍以上时，R2的表达明显下降。FangX等研究高血糖、高胰岛素血症L6大鼠发现，高血糖、高胰岛素血症可使AdipoRl、表达下降约50％。而高胰岛素血症可使大鼠AdipoR2的表达增加3倍。Ⅱham等在胰腺B细胞中检测到脂联素受体的表达及调节，他们分别利用油酸盐、棕榈酸和细胞因子IL－1β作用于INSlE细胞6～48小时，结果发现在油酸盐作用24小时后脂联素受体mRNA表达增加20％，48小时后增加30％，但在棕榈酸或IL－1B作用下脂联素受体mRNA水平没有变化。SunX等发现过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)激动剂罗格列酮可增加AdipoR2的mRNA的表达，并且刺激肝脏HepG2细胞的AdipoR2增促因子，从而提高AdipoR2在肝脏的表达。Chinetti等也研究发现，在巨噬细胞中，AdipoR2能被PPARa和PPAR7配体以剂量依赖的方式正性调节。通过不同的PPARa配体(Wyl4643)和PPAR7配体(罗格列酮和GW929)的诱导，AdipoR2的表达增加。而TanGD等对患有2型糖尿病患者给予罗格列酮治疗的研究发现AdipoRl的表达在肌肉组织中从109.1下降到82.8；在脂肪组织中的表达则从5.3上升到11.2。相反，AdipoR2在两重组织中的表达则无明显变化。HuangH等发现通过运动和饮食控制，KKay小鼠骨骼肌中AdipoRl的表达水平明显减少，而肝脏中的AdipoR2的表达则明显增加。另有研究显示，通过长期有氧运动可以减少比目鱼肌中的AdipoRl基因表达水平，但可改善肥胖Zuker大鼠对胰岛素的敏感性．
3 脂联素受体与糖尿病糖脂代谢相关信号通路的研究
脂联素具有与胰岛素类似的代谢作用，可促进骨骼肌脂肪酸氧化和糖摄入，降低肝糖输出，改善胰岛素抵抗(IR)，并且脂联素的许多代谢效应通过AMPK途径实现。Yamauchi等的实验证实在C2C12肌细胞，全长和球状的脂联素均增加AMPK和乙酰辅酶A碳酸酵素(ACC)的磷酸化，且AdipoRl的表达有同样作用，提示脂联素通过AdipoRl从而介导对AMPK和ACC的激活作用。并且脂联素或其受体刺激的脂肪酸氧化和糖摄人可部分被AMPK抑制剂DN－AMPK所阻断，说明脂联素通过AdipoRl部分依赖于AMPK途径发挥作用。Yamauchi等用脂联素或gAcrp30作用C2C12肌细胞7小时后，发现PPARa配体活性增加，刺激了脂肪酸氧化和葡萄糖的摄入。用特异siRNA抑制AdipoRl表达，明显降低了gAcrp30介导的PPARa配体活性的增加、脂肪酸氧化和葡萄糖的摄入，然而对脂联素介导产生的这些作用没有影响。而抑制AdipoR2表达，部分削弱脂联素介导的PPARa配体活性增加和脂肪酸氧化，而对gAcrp30介导的这些作用没有影响；当同时抑制Ad ipoRl和AdipoR2表达，几乎完全阻断脂联素和gAcrp30介导的PPARa配体活性、脂肪酸氧化和葡萄糖摄入的增加。SusaanB等In]的研究表明，在骨骼肌细胞中，脂联素可增强胰岛素刺激后胰岛素受体和胰岛素受体底物．I(IRS.1)的磷酸化，从而增加骨骼肌细胞的脂肪酸氧化、葡萄糖摄取和乳酸生成Adipo／ACR30敲除鼠(KO)的脂肪组织出现高水平的TNF－arnRNA，而IRS－1、PI－3K活性降低。在肌细胞，脂联素增加IRS－1、PI－3K活性，而TNF－a降低这二者活性。脂联素可能通过抑制TNF－a增强胰岛素PI－3K信号通路，增加胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗。 4 脂联素受体与糖尿病血管病变相关信号通路
研究表明T2DM患者体内存在慢性炎症，TNF－a、IL－6、CRP和PAI－1等炎性指标均高于正常人。Noriyri等的研究认为脂联素通过激活cAMP－PKA通路抑制TNF－a诱导的NF－gB表达。脂联素抑制TNF－a诱导的粘附分子在HAECS表达。但脂联素不影响TNF－a与HAECs的连接以及受体数量的表达，提示脂联素抑制TNF－a通路在受体后水平。但脂联素不影响TNF－a与HAECs的连接以及受体数量的表达，提示脂联素抑制TNF－a通路在受体后水平．另有研究显示血浆脂联素水平与关系：内源性细胞因子可抑制脂联素。血浆脂联素水平与IL－6和TNF－a呈明显负相关，和白细胞介素8呈近乎有关，IL－6和脂联素可能通过旁分泌和自分泌方式相互作用，局部脂肪组织IL－6和TNF－a的产生直接抑制局部脂联素的产生，而白细胞介素8似乎无直接作用。此外，AdipoRl和AdipoR2还在人类动脉粥样硬化病灶中出现，而且AdipoRl和AdipoR2都在单核细胞中表达，AdipoRl比AdipoR2含量更多，在单核细胞分化成巨噬细胞的过程中，AdipoRl表达降低，而AdipoR2表达却保持不变。AdipoRl／R2在动脉粥样斑块和巨噬细胞中表达，受PPARs、IXRs激动剂调节而增加，这提示激动核受体PPARs、IXRs的药物可能通过诱导脂联素受体而加强脂联素的抗动脉粥样硬化作用。Matsubam等研究动脉粥样硬化时发现，在慢性低度炎症过程中，血浆中脂联素水平明显降低，且与炎症标志物hs－c反应蛋白(C reactive protein，caP)和IL－6呈负相关。
5 脂联素及其受体相关药物研究
5．1西药相关研究Kim SG等研究罗格列酮对前驱糖尿病或非糖尿病代谢综合症血浆脂联素水平和动脉僵硬度的影响。结果显示，服用罗格列酮可以使循环脂联素水平显著增加。杨刚毅等运用扩展高胰岛素一正糖钳技术研究吡格列酮对脂质诱导胰岛素抵抗大鼠的影响。结果示吡格列酮处理加脂质灌注组基础血浆脂联素水平明显高于对照组和单纯脂质灌注组。另有研究显示血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂Candesartan大鼠脂肪合成脂联素有促进作用。李春霖等应RT－PCR的方法研究证实NF－KB抑制剂可提高高脂喂养大鼠脂肪组织脂联素的表达，但对AdipoRl表达无显著影响。
5．2中药复方及单味药相关研究 张红敏等研究参芪复方对GK大鼠白色脂肪组织脂联素基因表达的影响结果显示：参芪复方低、高剂干预组大鼠的血清脂联素mRNA表达明显增加。提示可能是参芪复方抗T2DM低度炎症的作用机制之一。有研究显示，大黄醇提物组能明显提高脂联素水平、改善胰岛素敏感性。裴宁等运用大黄提取片治疗单纯性肥胖胰岛素抵抗患者的研究也显示服用大黄提取片后患者体重明显减轻，胰岛素抵抗指数降低，血清脂联素水平增加。王开成等应用ELISA法测定经丹蛭降糖胶囊干预的胰岛素抵抗大鼠血清脂联素显示，丹蛭降糖胶囊可使血清脂联素水平升高。王国平等将白藜芦醇用于慢性心力衰竭(CHF)的治疗。结果显示其可改善CHF患者的心功能，明显升高CHF患者血清脂联素及显著降低CRP、sICAM－1和IL－6水平。
6 展望
脂联素具有抗炎、抗糖尿病、抗动脉粥样硬化和增敏胰岛素的作用。对AdipoRl和AdipoR2的研究能更好地理解脂联素的作用以及肥胖相关疾病如糖尿病和动脉粥样硬化的分子机制，从而有可能设计以AdipoRl和AdipoR2作为分子靶点的抗糖尿病和抗动脉粥样硬化的新型药AdipoRl和AdipoR2物。目前，中医药对于抗炎、抗糖尿病、抗动脉粥样硬化等方面已有诸多研究，并已应用于临床。开发以AdipoRl和AdipoR2作为靶点的抗糖尿病和抗动脉样硬化的中药必将成为一个热点。
