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近年来,含砷中药制剂治疗白血病,尤其是急性早幼粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病已引起了国内外学者的高度兴趣,中国科技报头版载文“中国血液学工作者获得重大突破”,主要指含砷中药,因此成为当代血液肿瘤学研究的热门课题,现将近年来的研究概况作一综述。
1中药含砷剂的概述
1.1一般特性含砷中药制剂主要包括雄黄、砒石和
砒霜。
1.1.1雄黄主要成分为二硫化二砷(As2S2,As4O4),辛、温、苦;有大毒,归心、肝、胃经。具有解毒杀虫,燥湿祛痰,截疟的功能[1]。
1.1.2砒石主含三氧化二砷(As2O3),大热,辛、酸;极毒,归肺、脾、胃、大肠经。外用蚀疮去腐,内服截疟,祛痰平喘。
1.1.3砒霜为纯净的As2O3,大热,辛、酸;极毒,归肺、脾、胃、大肠经。具有劫痰,杀虫,蚀腐肉的功能。
1.2药理作用研究表明中药含砷剂可抑制构成细胞代谢的巯基酶系统,因而对生长迅速的肿瘤组织及胚胎组织具有抑制作用。此外中药砷剂还具有抗病原微生物作用以及抗疟作用。
1.3代谢砷剂虽有毒,但亦是人体必需的微量元素之一。适量的砷剂可刺激生血,促进细胞生长、繁殖等,成人需要量为12～25 μg/d。砷剂进入人体后,约95%～97%与红细胞内血红蛋白结合,24 h内分布至肝、肾、肺、胃肠道及脾脏等全身各器官与组织中,由于砷与含巯基(―SH)的结构蛋白具有高度的亲和力,且经消化、泌尿道排泄较慢,故易在体内积蓄,导致慢性中毒。
1.4 毒、副作用中药砷剂对中枢神经系统、心血管系统及消化系统均有毒性,易致人死亡。还可诱发肿瘤,通过胎盘损及胎儿。用白信(白色砒石,部分由雄黄经燃烧升华、冷凝所得As2O3)煎剂和西黄耆胶悬液给小鼠灌胃,LD50为0.144 g/kg;红信(含有杂质的信石,应用宜再加工)以同样的剂型给小鼠灌胃,LD50为0.242 g/kg。雄黄小鼠急性毒性试验显示西黄耆胶混悬液的LD50为3.207 g/kg,灌胃后可立即死亡,肝肺充血。我中心观察了经灌胃给药的雄黄和水飞雄黄对小鼠的急性毒性,两者对小鼠的LD50分别为53.40 g/m2(16.29 g/kg)与56.74 g/m2(17.31 g/kg)。
1.5含砷中药方剂含砷中药制剂一般不入汤剂,内服入丸、散剂型。1995版药典中含雄黄的中成药有丸、散、片、锭等剂型共19个品种。在临床常用的中成药或内服方剂中,六神丸、牛黄解毒片(丸)、紫金锭、珠黄散、牛黄抱龙丸、牛黄保婴丸、安宫牛黄丸、至宝丹、行军散、醒消丸、蟾酥丸中均含有雄黄,主要功效为清热解毒、开窍祛浊或解毒消痈,均在急性病证中使用,故具有用量小、疗程短、使用相对安全的特点。中华药典以外的制剂有数十种之多,如梅花点舌丹、清热消炎丸、清黄散等。
2中药含砷剂治疗白血病的临床应用
2.1中成药的应用
2.1.1六神丸由牛黄、雄黄、珍珠粉、麝香、冰片、蟾蜍组成。天津市中医院血液组[2]最早应用六神丸治疗白血病10例,其中急性3例,慢性7例。用量: 90～120粒/d,分3～4次口服,结果CR 2例,PR 1例,进步5例。其后相继有六神丸配合HOAP治疗急非淋以及抗白血病复发的文献报告,均有一定疗效。
2.1.2牛黄解毒片由雄黄、牛黄、冰片、生石膏、大黄、黄芩、桔梗、甘草组成。上海市白血病防治研究协助组[3]曾用此药治疗慢粒15例,6～8片/d,分2次服,维持量4～6片/d,有效率达86%。临床观察表明久服可引起肝功能损害及骨髓抑制,连续服用不宜超过半年。
2.1.3青黄散青黛、雄黄组成。周霭祥等[4]用青黄散(两药比例9∶1,研末装胶囊或压片)治疗25例慢粒,诱导缓解6～14 g/d,维持缓解3～6 g/d,均分为2～3次服,结果CR 18例,PR 7例,总有效率100%。其后周氏运用青黄散(两药比例7∶3或7∶2)治疗急非淋6例,诱导剂量为8～18 g/d,分3次服,维持量4～6 g/d,分2次服。结果CR 3例,CR时间分别为33 d,46 d及180 d。
2.1.4抗白丹原名七星丹,由雄黄、巴豆、生川乌、乳香、郁金、槟榔、大枣组成。郑金福等[5]单用或与化疗合用治疗急性白血病10例,成人用量4～8丸/d,小儿1～4丸/d,连服3～5 d,休息1 d。一般人小剂量开始,逐步加量,保持大便通畅,4～5次/d为宜。结果单用本药治疗6例,有效2例,配合化疗4例,有效3例。据有效病例分析,凡病程短,发热和出血不明显,中医辨证属阳虚或气虚者效果较好,可能与本方药性仿温有关。
2.2 单味雄黄的应用蚌埠医学院附属医院内科血液组[6]采用单味雄黄治疗慢粒7例,9.3～18.6 g/d,CR 4例,PR 2例,进步1例。在治疗慢粒过程中,白细胞开始下降的天数为(9.4±3.5)d,降至正常所需天数为(33.5±21.2)d,对心、肝、肾和神经系统等重要器官未见明显毒性反应,获得较好的疗效。
2.3 自拟经验方的应用
2.3.1癌灵1号内含砒石和轻粉,70年代由韩云太根据民间验方研制而成,用于白血病治疗。1984年张亭栋等[7]首先报道运用癌灵1号治疗急性粒细胞白血病81例,CR 22例,并发现对M3具有很好的疗效。用法:诱导缓解8～10 mL,2次/d,静脉注射;维持治疗2～4 mL,2次/d,肌肉注射,1～2个月。继之,孙鸿德[8]用癌灵1号结合中医辨证治疗APL 32例,其中21例达CR,占65.6%,4例PR,占12.5%,总缓解率为78.1%。其后同类报道的用法及疗效相仿。
2.3.2复方黄黛片由雄黄、青黛、丹参、太子参组成。210医院中医血液科[9]自1980年研究组方用于治疗白血病。用法:15～30片/d,饭后服。1991年治疗急非淋10例,CR 8例,其中3例为APL。其后我们开展了复方黄黛片治疗APL的系列研究,临床治疗患者125例,60 d CR率达95%以上,总有效率达100%,是当前国内外治疗APL缓解率最高的药物,且疗程中无严重感染、出血现象,不诱发与加重DIC,疗程中死亡率为0。
3中药含砷剂抗白血病作用机制的研究
由于砷制剂在治疗白血病,尤其是急性早幼粒细胞白血病获得了很好的疗效,因此,近年来有关其作用机制的研究逐渐深入,可归纳为以下几个方面。
3.1细胞毒作用中药砷剂均为传统的有毒中药,辛温有大毒。实验研究证明:砷化合物能与组织中的巯基
(―SH)结合,使蛋白质失去活性,因而抑制了白血病细胞过多的增生,起到了治疗白血病的作用。癌灵1号(砒石、轻粉)体外检测其抗癌活性,结果证实该药对白血病细胞膜的破坏,DNA、RNA的合成以及克隆增生能力的丧失,均有较强的作用。说明中药砷剂对白血病细胞有直接的细胞毒作用。研究还发现复方黄黛片、癌灵1号在白血病细胞与正常造血细胞之间具有选择性作用,因此对正常造血功能无明显的抑制作用。因此,与传统化疗药物的细胞毒作用有显著的区别。
3.2诱导分化作用在中药砷剂治疗APL的过程中,部分患者的外周血白细胞逐渐上升,分类中早幼粒细胞比例减少,而骨髓中出现大量的中晚粒细胞和缺乏胞质的“退化”细胞。这些变化与维甲酸的诱导分化作用有相似之处,但两者无交叉耐药性。进一步的实验结果亦显示出低浓度(0.1～0.5 μmol/L)的氧化砷长时间(10～14 d)作用可诱导细胞部分分化。
3.3促进细胞凋亡的作用无论临床观察还是实验研究,经中药砷剂作用过的白血病细胞均显示出凋亡的形态学与生物学特征。由于砒石(砒霜)与雄黄的主要成分不同,前者是As2O3,后者是As2S2,因此在临床与实验结果上并不完全一致。As2O3仅对NB4细胞具有促凋亡作用,临床上仅对M3a有效,而雄黄不仅对NB4,而且对HL-60、K562等人白血病细胞系均具有促凋亡作用,在临床上M3a与M3b疗效一致,表明其在作用强度与作用范围上均优于As2O3[10]。
在细胞凋亡的分子生物学研究过程中,人们发现多种基因参与细胞凋亡调控,其中BCL-2基因的作用受到关注。实验结果表明,BCL-2表达水平与药物诱导凋亡的敏感度呈负相关。临床提示:检测肿瘤细胞中BCL-2水平以及化疗药物作用后BCL-2的表达变化有助于预测其对化疗药物的敏感性及预后[11]。
3.4抑制血管新生作用近年来张金巧等[12]用ELASA实验方法表明,经As2O3治疗后,血管内皮细胞生长因子分泌显著下降,细胞凋亡增加,说明下调白血病细胞血管内皮生长因子的分泌,抑制血管新生可能是As2O3的抗白血病作用机制之一。
3.5直接杀瘤作用潘炳力等[13]介绍了用不同粒径不同剂量的雄黄混悬液进行体外培养实验,观察到了不同时间肿瘤细胞的形态变化和死亡情况。证明雄黄粒径越小对肿瘤细胞的杀毒作用越强,也提示我们应充分利用现代制剂手段(高纯化技术、纳米技术)提高雄黄对肿瘤细胞的毒杀作用 。
综上所述,中药砷剂治疗白血病具有如下特点:①缓解率高,尤以APL为著。②无明显骨髓抑制。③疗程中无严重的感染及出血出现。④不诱发与加重。⑤疗程中的相关死亡率极低。⑥毒副作用小。
运用复方黄黛片治疗APL过程中出现的主要副作用为消化道反应,如腹胀、恶心、呕吐、腹泻、纳差。为此,可从小量逐渐开始,以饭后服用为宜,酌情给予对症治疗,必要时加用泼尼松;无论在治疗前或治疗中出现肝功能异常者,可加用保肝药物,无需停药。慢性砷中毒者可选用巯基丁二钠、二巯丙醇或硫代硫酸钠,以促使砷排泄,防治砷中毒。中药可用防己30 g或用绿豆120 g、生甘草30 g浓煎频服以解毒。
近年又有实验证明,有很多具有明显抗白血病作用的中药在临床使用效果很好。像常用的土鳖虫、土大黄、生地黄、白花蛇舌草、云芝、苣荬菜、木瓜、苏木、猪秧秧、冬凌草等,这将使中西医结合治疗白血病产生更好的效果[14]。
参考文献
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(收稿日期:2009-08-19)
