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他汀类药物是一种有效降低胆固醇的药物,目前已经被广泛地运用于降低升高的脂质水平和心血管的危险度。越来越多的研究表明[1],他汀类药物除了降脂作用外,还具有降低炎症反应和内皮素、血管紧张素Ⅱ受体1 的表达,抑制血管平滑肌细胞的增生和金属基质蛋白酶活性,降低血凝和血小板活化,增加内皮祖细胞数目和改善内皮功能等独立于降脂以外的作用。具有抗增生、抗炎症、抑制微血栓及诱导促进内皮细胞NO表达的作用。随着研究的深入,近年来许多证据表明,他汀类药物除了明确的降低胆固醇作用之外,还发挥着免疫调节、防治骨质疏松和改善肾功能等许多非调脂作用,他汀类药物的多效性值得关注。
1他汀类药物的多效性
他汀类药物可显著降低血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平,明显降低心血管事件的发生率和死亡率,在冠心病的一级、二级预防中有着重要的作用。近年来许多临床研究结果显示[2],他汀类药物具有降低心血管风险和减弱类风湿性关节炎(RA)活动度的双重作用。辛伐他汀治疗临床肺动脉高压病人的疗效显著。原发性肺动脉高压和继发性肺动脉高压病人,在常规治疗基础上给予辛伐他汀治疗,绝大多数病人6 min步行试验步行距离增加,右心室压下降,心排血量增加,疾病进展减缓,预后改善。辛伐他汀治疗肺动脉高压已被初步证实有效,可能在特发性肺动脉高压的治疗中有较好的应用前景。他汀类药物能降低尿蛋白,延缓肾动脉硬化的进展,对肾脏有保护作用,他汀类药物常规治疗组患者肌酐清除率增加了4.9%,而阿托伐他汀强化治疗组患者肌酐清除率则上升了12%。他汀类药物的肾脏保护作用在那些合并有肾功能不全症状的人群中最为显著。他汀类药物降脂以外的作用还包括预防痴呆,降低阿尔茨海默病危险,治疗类风湿性关节炎和骨质疏松症等[1]。研究表明他汀类药物对于1型辅助性T细胞(Th1细胞)介导的自身免疫性疾病可能具有较好的免疫调节作用,这些自身免疫性疾病包括多发性硬化症(MS)、类风湿关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)等[2]。他汀类药物的作用包括抑制炎性细胞向病变处的迁移以及大量炎症因子的释放,降低患者C-反应蛋白(CRP)和红细胞沉降率(ESR)的水平及减轻关节肿胀指数等作用。特别是他汀类药物的免疫调节作用和治疗骨质疏松症的作用值得临床关注和重视。
2他汀类药物的免疫调节作用
最新临床研究发现,普伐他汀、辛伐他汀和阿伐他汀均有显著降低CRP水平的作用,这就为他汀类药物具有抗炎作用和免疫调节作用的理论提供了证据[3]。辛伐他汀可用于治疗顽固性RA,具有抗炎效应,可以抑制炎性细胞向病变处的迁移以及大量炎症因子的释放,降低患者急性CRP和ESR的水平。炎症在许多疾病的发生发展过程中起着关键作用,应用他汀类药物进行临床抗炎治疗日益受到重视,这种抗炎作用可能对患有自身免疫性疾病患者的治疗有着较为乐观的应用前景。有学者认为,免疫调节作用可能是他汀类药物除降脂以外新的药理作用。他汀类药物可能成为一种新的免疫抑制剂,用于炎性疾病的治疗。一项最新的对Ⅱ型胶原诱导型关节炎(CIA)动物实验显示,低于降脂剂量的辛伐他汀有明显的预防和治疗关节炎作用。在关节炎发病前应用辛伐他汀,关节炎发病率和关节炎指数均下降;而在发病后应用辛伐他汀,关节肿胀数和关节炎指数亦较对照组显著减少。研究结果显示,受累关节滑膜增生、炎性细胞浸润和骨侵蚀程度均较对照组减轻,能显著降低RA的活动度。他汀类药物是3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制剂,是一种有效降低胆固醇的药物。临床实验证实,他汀类药物对RA疗效较好,尤其是对常规药物治疗效果差、难治性顽固类风湿性关节炎应用他汀类药物治疗有良好的疗效。他汀类药物对自身免疫性疾病良好的免疫调节作用可能成为抗风湿病治疗领域新的药物,将为临床治疗风湿性疾病提供一种崭新的治疗方法[3]。
他汀类药物的免疫调节和抗炎作用包括抑制炎症介质的释放和血小板的聚集、改善血管内皮功能、稳定动脉粥样硬化斑块、抑制系膜细胞增生、抗炎和免疫调节反应等。他汀类药物能降低干扰素对所谓的非专职抗原提呈细胞例如巨噬细胞或内皮细胞在主要组织相容性复合物Ⅱ(MHCⅡ)的表达,尤其能降低返式作用子Ⅱ的表达。通过下调MHCⅡ类抗原表达,能在体内抑制Th1细胞的活性,从而减少致炎性细胞因子的产生,相应抑制T细胞产生和白介素(IL)-2释放。他汀类药物对于Th1介导的自身免疫性疾病可能具有较好的免疫调节作用。对RA患者外周血和滑液中的单个核细胞刺激实验结果显示,辛伐他汀对干扰素-γ分泌的抑制呈剂量依赖性,提示他汀类药物在炎性关节病中影响了Th1型免疫反应,因此可能对炎性关节炎有治疗作用。研究表明,普伐他汀和辛伐他汀能够抑制体外培养的淋巴细胞的功能,可调节T细胞的活性。他汀类药物抗炎作用可能与以下机制有关:抑制炎症细胞聚集;抑制炎症细胞与内皮细胞黏附;抑制炎症细胞生长、活性与细胞因子分泌;增加内皮细胞一氧化氮生成,保护内皮功能。他汀类药物还能通过上调内皮细胞过氧化物酶体增生物减少致炎性细胞因子的表达,从而发挥抗炎作用。他汀类药物不仅能有效降低血管局部炎症反应,还能抑制全身炎症反应。对于自身免疫性疾病而言,临床研究显现良好的治疗效果[1]。
3他汀类药物治疗骨质疏松(OP)的作用
近年国内外许多研究表明他汀类药物的作用具有多效性:调节血脂和免疫功能,具有免疫调节的作用,同时可修复骨的显微结构,有增加骨密度(BMD)的作用、刺激骨质形成及抑制骨质吸收的骨保护作用[4]。他汀类药物抗OP的作用机理可能为:①抑制HMG-CoA还原酶及其下游代谢产物的活性;补充 HMG-CoA还原酶的直接产物及下游产物牛儿焦磷酸,促进成骨细胞骨形态生成蛋白-2(BMP-2)基因表达。②直接刺激成骨细胞合成BMP-2,增加BMP-2基因启动子数量和活性。③抑制骨髓基质干细胞向脂肪细胞分化并促进其向成骨细胞分化。④可能通过抑制炎症作用、降低血清IL-6分泌水平,抑制骨吸收。⑤激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径。MAPK途径激活能诱导成骨细胞热休克蛋白27(具有调节细胞增生的功能)表达,从而促进成骨细胞形成。⑥抑制蛋白质异戊二烯化和磷脂酰肌醇-3激酶,上调成骨细胞血管内皮生长因子表达,诱导成骨细胞分化。⑦上调钙周期蛋白表达,调节成骨细胞增生和骨钙素活性。⑧可能通过抑制真核细胞内主要的调节蛋白酶蛋白酶体而产生促骨形成作用。碱性磷酸酶的升高,意味着骨密度呈现降低趋势。碱性磷酸酶对于骨密度的影响已有广泛研究,碱性磷酸酶来源于肝、小肠、骨等,与成骨细胞的活性及成骨作用密切相关。辛伐他汀的作用可能在骨合成代谢中发挥有益作用。除此直接作用外,他汀类药物还可能通过促进血管形成、抑制炎症作用和诱导病情缓解,控制RA患者骨密度降低与关节破坏形成的恶性循环,通过治疗原发病间接发挥抑制骨破坏、增强骨形成作用。提示他汀类药物可能具有更明显的促进成骨细胞合成和抗骨吸收作用[5]。
多年来类风湿关节炎患者骨关节受损、骨侵蚀以及关节周围和全身的骨质疏松、关节破坏、致残和椎体或非椎体骨折的危险增加问题一直困扰着临床医师。而他汀类药物作为老药新用,能够抑制炎症因子的释放,促进成骨细胞合成和抗骨吸收作用,若在治疗原发病RA的同时对继发性OP有治疗作用,尽早防治类风湿关节炎患者的骨质疏松情况,这对提高类风湿关节炎患者的生活质量,减少社会和家庭的负担有着重要的作用。在大力提倡循证医学的今天,我们仍然需要通过不断地探索来进一步明确他汀类药物的抗炎、促进成骨细胞合成和抗骨吸收作用机制和规律。他汀类药物的多效性,他汀类药物作为老药新用,不仅价格适宜,而且具有较好的疗效,将为临床治疗风湿性疾病提供一种崭新的治疗方法。
参考文献
[1]张绍君,靳洪涛,徐育冬.他汀类药物对自身免疫性疾病作用的研究进展[J].中华风湿病学杂志,2007,11(12):754-756.
[2]Schlienger RG,Meier CR.HMG2CoA reductase inhibitors inosteo porosis:do they reduce the risk of fracture[J].DrugsAging,2003,20(10):321-336.
[3]刘晓敏,魏淑敏.辛伐他汀对类风湿关节炎的治疗作用研究[J].中华临床医师杂志,2008,2(11):1230-1235.
[4]吴志明,栗树伟,王东.他汀类药物与骨质疏松症[J]. 国际骨科学杂志,2007,28(2):87-88.
[5]Plotkin LI,Weinstein RS,Parfitt AM,et al.Prevention ofosteocyte and osteoblast apoptosis by bisphosphonates andcalcitonin[J].J Clin Invest,1999,104:1363-1374.
(收稿日期:2009-07-24)
