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[摘要] 哌拉西林舒巴坦复方具有抗菌谱广、抗菌作用强等特点，尤其是针对产β-内酰胺酶耐药菌所致的中重度感染有较高疗效。哌拉西林舒巴坦复方为中国自主研发的具有知识产权的新抗生素复方，自2005年上市以来已在临床获得广泛应用。为了全面认识哌拉西林舒巴坦复方的安全性、有效性，以使该产品得到合理应用，笔者对近年来公开发表的临床研究和实践应用等相关文献进行综述，同时将收集到的大量临床疗效观察资料进行汇总，对其临床应用优势进行分析，供临床医生参考。
[关键词] 哌拉西林舒巴坦；临床研究；合理用药；临床应用
[中图分类号] R978.1 [文献标识码]A [文章编号]1674-4721（2010）11（b）-０18－０4
Clinical application and advantage of piperacillin-sulbactam as anti-infection medicine
LI Changqing1, WANG Ting2*
(1.Guangzhou Welman New Drug R & D Centre,Guangdong Province,Guangzhou510075,China;2.Xiangbei Welman Pharmaceutical Co. Ltd, Hunan Province,Changsha 410331, China)
[Abstract] Piperacillin-sulbactam has a broad spectrum and a strong antibacterial activity. In particular, it has excellent efficacy of treatment of moderate-severe infections caused by resistant strains producing β-lactamase. Piperacillin-sulbactam has been widely applied in clinical since it listed in 2005. In order to fully understand the safety and effectiveness of piperacillin-sulbactam and to have a rational application, this article summarized the clinical trial, a large number of cases of clinical application in published literature or collected data in clinical,andclinical advantages.
[Key words] Piperacillin-sulbactam; Clinical trial; Rational application; Clinical application
哌拉西林（piperacillin，PIP）属于广谱青霉素，具有抗菌活性强，组织分布广，毒副作用小等特点[1]，被广泛用于临床。随着PIP的广泛应用，临床致病菌的耐药率不断上升。文献报道[2]，我国大多数地区革兰阴性致病菌在2005~2007年对PIP的耐药率已达到50%以上。研究表明，产β-内酰胺酶是临床致病菌对PIP耐药的主要原因之一[3]。1993年美国Lederle公司研发了“哌拉西林他唑巴坦（piperacillin-tazobactam，PIP/TAZ）”，通过联合应用β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦有效地解决了PIP的耐药问题。
舒巴坦也是一个有效的β-内酰胺酶抑制剂，除本身具有一定的抑菌作用外，其化学成本也仅为他唑巴坦的1/10[4]。鉴于此，我国研发出了具有自主知识产权（专利号为CN1167618A）的新型抗耐药菌抗生素――注射用哌拉西林舒巴坦（piperacillin-sulbactam, PIP/SBT）[5]。PIP/SBT自2005年上市以来已在临床获得广泛应用，目前位居同类产品市场销售额排名前三位，年销售额约20亿元。近几年，我国广大医学人员对其进行了临床研究和大量的临床疗效观察，湘北威尔曼制药有限公司从不同医院收集了大量的临床使用资料。为了全面认识哌拉西林舒巴坦的安全性、有效性，以使该产品得到合理应用，笔者对近年来公开发表的临床研究和实践应用等相关文献进行综述，同时将收集到的大量临床疗效观察资料进行汇总，对其临床应用优势进行分析，供临床医生参考。
1临床研究
四川大学华西医院、重庆医科大学附属第一医院、第三军医大学西南医院等多家医院进行了PIP/SBT的多中心、随机、单盲、对照临床研究，共入选215例中重度急性细菌性呼吸道感染（包括急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、细菌性肺炎、支气管扩张伴感染等，以下呼吸道感染为主）和泌尿道感染患者（包括急性肾孟肾炎、慢性肾孟肾炎急性发作、急性膀胱炎、复杂尿路感染等）。结果显示，PIP/SBT的治愈率为77.67%，有效率为93.20%，PIP/TAZ的治愈率为75.47%，有效率为93.4%。两药的细菌清除率为95%和97.59%，不良反应发生率为7.69%和8.33%[6]。
中国医科大学附属第二医院、辽宁省朝阳县第三人民医院、鞍山市千山医院、鞍钢矿山齐大山医院、沈阳市沈河区第三医院等采用开放、随机、对照、多中心的方法，对PIP/SBT和美洛西林舒巴坦治疗呼吸系统感染57例的疗效和安全性进行了比较。结果显示，PIP/SBT的治愈率、有效率、细菌清除率分别为62.07%、93.10%、95.69%，与美洛西林舒巴坦无差异。此外，两药的不良反应发生率分别为3.23%和6.67%[7]。
皖南医学院弋矶山医院、中南大学湘雅医院、解放军南京军区南京总医院等以PIP/TAZ为对照药，对PIP/SBT（2∶1）进行了随机、双盲、对照、多中心临床研究，共入选210例中重度呼吸、泌尿系统感染患者。结果显示，PIP/SBT和PIP/TAZ的痊愈率为63%和58.25%，有效率为95%和91.25%，细菌清除率为90%和95.06%，不良反应发生率为4.76%和6.67%，经统计学分析，两药的上述结果差异无统计学意义（根据湘北威尔曼制药有限公司的新药注册申报材料32号资料整理，待发表资料）。
2临床疗效观察
2.1感染科感染
第三军医大学西南医院全军感染病研究所对PIP/SBT和PIP/TAZ治疗中重度细菌感染的临床疗效进行了比较。PIP/SBT组（呼吸系统感染20例、泌尿系统感染8例）的有效率为89.3%，细菌清除率为90.5%，未见不良反应病例。PIP/TAZ组（呼吸系统感染21例、泌尿系统感染10例）的有效率为90.3%，细菌清除率为92%，不良反应发生率为6.25%[8]。四川大学华西医院感染性疾病中心也进行了类似的研究，结果显示PIP/SBT组（36例）和PIP/TAZ组（36例）的痊愈率和有效率分别为80.6%与94.4%、75.0%与94.4%，两组细菌清除率分别为96.7%和100%，两组间比较无统计学差异[9]。
黑龙江中医药大学附属第一医院选择中重度呼吸、泌尿、皮肤及妇科感染患者116例，分别给予PIP/SBT和PIP/TAZ治疗，结果显示两药有效率（98.5%）、细菌清除率（约90%）差异均无统计学意义，药物不良反应发生率分别为5.17%和6.90%，亦无差异[10]。沈阳市第五人民医院报道[11]，对呼吸系统感染（70例）和泌尿系统感染（30例）患者，PIP/SBT和PIP/TAZ有效率分别为94.2%和93.8%，细菌清除率分别为91.7%和92.3%，不良反应发生率分别为0和2.0%。广东省珠海市拱北医院研究显示，PIP/SBT和PIP/TAZ治疗65例中重度细菌感染（呼吸系统感染54例，泌尿系统感染11例）的有效率分别为90.6%和96.9%，细菌清除率分别为87%和82.1%，不良反应发生率为0和9.1%[12]。重庆医科大学附属第一医院感染科采用随机单盲对照试验方法对PIP/SBT和PIP/TAZ治疗中重度细菌感染（呼吸54例、泌尿21例）的有效性和安全性进行了比较。结果显示，两药有效率均为97%，细菌学清除率为96%和100%，药敏试验显示对致病菌的敏感率分别为98%和100%，不良反应发生率均为5%[13]。
2.2呼吸系统感染
新疆维吾尔自治区喀什莎车县人民医院采用随机分组方法，用PIP/SBT对60例急性细菌性呼吸道感染进行疗效观察，结果显示PIP/SBT的痊愈率为83.3%，有效率为100%，细菌清除率为96.67%，未出现不良反应，临床疗效明显高于阿莫西林对照组[14]。浙江省绍兴市人民医院选择65例下呼吸道细菌性感染患者（肺炎27例，急性支气管炎23例，慢性支气管炎伴感染15例），给予PIP/SBT治疗的有效率为93.85%，细菌清除率为87.93%，不良反应发生率为4.62%，未见严重不良反应[15]。佳木斯大学附属第一医院选择了102例下呼吸道感染患者进行研究，结果显示PIP/SBT的痊愈率（61.11%）、有效率（95.2%）和细菌清除率（91.6%）均明显高于头孢拉定（54.16%、81.0%和79.1%）[16]。广西医科大学附属医院报道，PIP/SBT治疗下呼吸道感染80例的临床有效率、细菌清除率与不良反应发生率分别为92.5%、83.78%和5%[17]。沈阳市第四人民医院报道，PIP/SBT治疗24例老年患者下呼吸道感染的痊愈率为65.22%，有效率为91.30%，无不良反应，其安全性和疗效同美洛西林舒巴坦相当[18]。
江西省高安市人民医院的研究显示，PIP/SBT治疗28例重症肺部感染患者的有效率为92.9％[19]。老年重症肺炎的发病率与病死率随年龄增加呈直线上升的趋势。广东清远市人民医院观察了PIP/SBT（2:1）治疗33例老年重症肺炎的疗效和安全性，结果显示，PIP/SBT的痊愈率（84.85%）、有效率（84.85%）和细菌清除率（80%）明显高于头孢他啶组(39.39%、60.61%、50%)[20]。河北省沧州中心医院呼吸内科考察了PIP/SBT治疗22例免疫损害宿主合并院内获得性肺炎的疗效，有效率为86.4%，细菌清除率为83.3%，同头孢哌酮舒巴坦无差异[21]。
2.3泌尿系统感染
河南大学第一附属医院和开封市肿瘤医院观察了PIP/SBT（2∶1）和PIP/SBT（4∶1）对92例泌尿系统感染患者的疗效，两配比药物均具有较高的治愈率（50%）、有效率（87%）和较低的不良反应率（4.19%）[22]。广州市第一人民医院采用随机、双盲、对照的方法，比较了PIP/SBT和美洛西林舒巴坦治疗24例泌尿系统感染（包括膀胱炎、急性肾盂肾炎、复杂型肾盂肾炎）的疗效和安全性。结果显示，PIP/SBT的有效率为83.3%，与美洛西林舒巴坦的有效率（91.7%）无统计学差异，未发现任何不良事件和不良反应[23]。
2.4妇科感染
PIP/SBT在生殖器官可达有效治疗浓度，在妇科炎症时，更易穿透炎症组织及扩散渗入分泌物中，加强杀菌作用。上饶市妇幼保健院分析了102例妇科感染患者（年龄23～38岁，细菌性阴道炎46例，宫颈炎、宫颈糜烂35例，盆腔脓肿、盆腔炎、盆腔积液18例，手术切口感染3例）采用静滴PIP/SBT(2∶1)3.0 g×bid、替硝唑0.2 g ×qd，疗程3～14 d治疗方案的临床疗效，治愈率为77.4%，有效率达98%，未观察到不良反应[24]。
2.5儿科感染
郑州市第五人民医院采用随机对照方法将80例患支气管肺炎婴幼儿随机分为两组，每组40例，一组每日静脉滴注PIP/SBT 125～250 mg/kg，分2次给药，另一组每日静脉滴注头孢曲松钠舒巴坦25～100 mg/kg×qd，疗程均为7～10 d。PIP/SBT的痊愈率为80%、有效率为95%、细菌清除率为88.5%，头孢曲松钠舒巴坦分别为77.5%、92.5%、81.6%，两组比较无统计学差异。PIP/SBT组无不良反应发生，而头孢曲松钠舒巴坦组不良反应发生率为2.5%[25]。忻州市人民医院对此研究进行了重复，结果一致[26]。
2.6急诊科感染
急性细菌性感染是急诊科常见多发病。山东省汶上县人民医院先用PIP/SBT 2.5 g，bid或tid，临床症状消失或改善后改为口服头孢氨苄0.375 g×tid，疗程7～14 d，治疗急诊科常见的急性细菌性感染（包括化脓性扁桃体炎、急性支气管炎、肺炎、慢性支气管炎并感染、支扩并肺感染、哮喘并感染、慢支急性加重、急性膀胱炎、尿道炎、急性肾盂肾炎、慢性肾盂肾炎急性发作、结石并感染、急性胃肠炎、菌痢等，共91例），痊愈率为82%，有效率为90%，不良反应发生率为3.3%。其中，共检出63株细菌（包括表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、肠球菌、溶血性链球菌、流感嗜血杆菌、克雷伯菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌、志贺ABC血清群、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌等），细菌清除率为85%[27]。
临床收集的临床疗效资料列于表1。如将所有的临床疗效资料合并统计，PIP/SBT共治疗3 284例，2 581例痊愈（78.6%），总有效率为94.5%，细菌清除率为93.2%。
3不良反应
PIP/SBT的安全性较高，不良反应较少。北京市中西医结合医院对2007年5月～2008年12月436例住院患者使用PIP/SBT（2∶1）的不良反应情况进行了调查分析。结果显示，不良反应发生率为7.34%。以皮肤及其附件损伤、神经系统和消化系统不良反应为主，分别占2.53%、2.06%、1.61%[28]。此外，也有PIP/SBT发生皮肤变态反应[29]、特殊变态反应[30]、变态反应[31-32]、下颌震颤[33]、血象异常、腹泻[34]，甚至过敏性休克[35]的个案报道。故在临床中要合理使用、密切观察，及时处理，亦不能与其他药物（如：果糖二磷酸钠[36]）进行随意配伍。
4 PIP/SBT的优势
PIP/SBT相对于其他β-内酰胺类/酶抑制剂复方制剂而言，具有如下优势：①抗菌谱广。PIP/SBT对各种革兰阳性和革兰阴性需氧和厌氧菌均有抗菌作用，尤其是对肠球菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、阴沟肠杆菌、产气夹膜杆菌、脆弱类杆菌、梭状芽胞杆菌、核梭杆菌等的抗菌活性强于其他大多数β-内酰胺类等单方及复方制剂。②组织分布广。PIP/SBT广泛分布于人体组织和体液中，尤其是可透过脑膜炎时的血脑屏障，并在胆汁中有较高浓度。③临床疗效高。大量的临床研究和疗效观察表明，PIP/SBT的痊愈率、有效率、细菌清除率与PIP/TAZ[10]、美洛西林舒巴坦[18]、头孢曲松钠舒巴坦[25]、头孢哌酮舒巴坦[21]等无统计学差异，而高于头孢他啶[20]、头孢拉定[16]、阿莫西林[14]等单方制剂。④毒性低微。PIP/SBT可用于老年人、新生儿等各年龄阶段的患者。大量临床实践证明，PIP/SBT的不良反应发生率较低。到目前为止，虽无研究显示其不良反应率低于其他抗生素。但据统计，目前共有13篇文献同时报道了PIP/SBT和其他抗生素的不良反应率，其中9篇中PIP/SBT的不良反应率低于对照药，其余4篇中的不良反应率与对照药相同，一定程度预示了PIP/SBT有可能具有更好的安全性。⑤经济。福建医科大学附属第一医院的研究表明，PIP/SBT治疗呼吸系统感染的成本-效果优于左氧氟沙星[37]。首都医科大学宣武医院呼吸内科的研究报道，PIP/SBT比PIP/TAZ具有明显的药物经济学优势[38]。
综上所述，经大量的临床使用实践证明，PIP/SBT是一种高效、低毒、经济的广谱抗菌药物，是治疗临床各种细菌感染性疾病的一线药物。但值得注意的是，PIP/SBT不良反应发生率虽然很低，但随着临床使用量的不断增加，发生不良反应的病例也将增多，同时也难以避免出现极为少见的过敏性休克等较为严重不良反应的个例，故在临床应用中需特别注意。
致谢：感谢宁厦医科大学附属医院任广成、陈伟，北京京煤集团总医院包树文，北大安贞医院张元明，北大首钢医院王昀，解放军309医院王卉、陈红兵、李净、王梅、金晓琳、王波、张葆，天津市天和医院田永生，广东药学院附一院王森、关向群，烟台山医院张海鹰、初剑峰、于一之，玉林市第二人民医院庞建雄，广东省第二人民医院孙晓辉，哈尔滨太平中西医结合医院刘利虹，南昌大学附二院杨佳玲、曾林祥，濮阳市人民医院陈万收、蔡郁辉，北京地坛医院刑卉春，济南军区总医院王军山、刘毅、刘书盈、梁俊芳、孙继萍、崔云亮，昆明市第一人民医院干部医疗科等医务人员提供PIP/SBT（2∶1）的临床疗效观察资料。
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（收稿日期：2010-09-02）
