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应用头孢菌素特别是第三代头孢菌素药物的过程中甚至在停药后的一段时间(5~7 d)内,少量饮酒即可发生双硫仑样反应(disulfiram�like activity)。而关于饮酒后应用头孢菌素是否发生双硫仑样反应的临床资料较少。为此,对30例饮酒后的患者应用头孢哌酮治疗,结果全部受试患者均未发生双硫仑样反应,报告如下。�
1 资料与方法�
1.1 临床资料
30例患者均为男性患者,年龄18~60岁,平均36.5岁。当日均饮用不同数量的白酒和啤酒,折合酒精量在150~700 g,平均250 g,饮酒至注射药物的时间间隔2�8 h,平均4 h。�
1.2 方法
30例患者均在普通病房,严密观察下应用头孢哌酮3 g静脉滴注,1次/d。�
2 结果
30例患者在静滴头孢哌酮的整个过程,无一例发生胸闷、心慌、呼吸困难等双硫仑样反应。�
3 讨论
双硫仑样反应其实质就是酒精与上述药物同时应用出现的反应,作者推断:只要两者同时应用,就会发生双硫仑样反应。而在临床工作中,曾遇到以下情况,个别因酒后驾驶发生车祸致伤患者,因逃避法律责任,故意隐瞒饮酒史。因此给某些酒精中毒症状不很明显的患者,应用了头孢哌酮,但在整个用药过程中没有出现双硫仑样反应,而交警队的乙醇化验结果证实患者血液中存在乙醇甚至是较高浓度的乙醇。后来便有目的地对有明确饮酒史的患者试用头孢哌酮,结果均没发现双硫仑样反应。而且其饮酒量明显高于发生双硫仑样反应时的酒精摄入量(平均75 g)。
双硫仑样反应的发生机制是头孢哌酮以及痢特灵、甲硝唑等药物的化学结构与戒酒药双硫仑(disulfiram)具有相同的结构基团,即母核7�氨基头孢烷酸的3位上均有甲硫四氮唑取代基,可与辅酶竞争乙醛脱氢酶(ALDH)的活性中心,降低其活性,阻止乙醛继续氧化成乙酸,导致体内乙醛蓄积,出现面色潮红、心慌、胸闷、呼吸困难、血压降低等,以及ST�T改变。患者应用上述药物期间以及停药后5~7 d内,吸收比平时饮酒量少许多的乙醇,甚至在接触酒精擦澡、酒精棉球换药时微量的酒精即可引发双硫仑样反应。
为什么饮酒后应用头孢哌酮就不一定发生双硫仑样反应?作者推断与以下因素有关。①头孢哌酮要对ALDH产生有效的阻断并出现双硫仑样反应,必须抑制其活力达到一定程度方可实现,需要一定的作用时间,使头孢哌酮达到一定的浓度。此时半衰期较短的乙醇和乙醛已经占据脱氢酶的作用位点,或者已经代谢完毕。Yamanada Y[1]等通过动物实验证明静脉注射头孢哌酮、头孢美唑等1000 mg/kg 24 hr对线粒体low�Km ALDH抑制活力达36%~52%,而注射5 mM时对low�Km ALDH活力的抑制仅为17%~30%,且不抑制high�Km ALDH活力。ALDH 活力抑制程度因药物、剂量、用药时间不同而不同;②现代研究认为双硫仑主要是通过其两种中间代谢产物S�甲基�N,N�乙二基硫代氨基甲酸亚砜(MeDTC),S�甲基�N,N�乙二基硫代氨基甲酸砜(MeDDC)起作用[2�4],从双硫仑应用、代谢生成活性代谢产物、作用于ALDH需要较长时间。头孢哌酮类药物很可能同样因其代谢产物而导致双硫仑反应,停用药物后7 d内饮酒仍可发生双硫仑反应就是有力的证据;③ALDH作为人体肝脏正常的主导代谢酶,特别是长期饮酒患者,已经高度发达,一旦酒精摄入后便迅速进入正常的、高强度的运转状态、抢先占领ALDH活性位点,其他阻止因素很难在短期内将其阻断;④Elenbaas RM等[4]将实验对象分为:单纯饮酒组;饮酒后1 h静滴头孢拉他1.0 g;静滴头孢拉他1.0 g,每8 h一次后再饮酒,3组的饮酒量均为0.5 g/kg。测量乙醇和乙醛的排泄速度。结果,第3组血液乙醛的浓度较高,推测酒精摄入后再应用静滴头孢拉他将不发生双硫仑样反应[5]。在应用药物戒酒时,常常在应用痢特灵或甲硝唑3~7 d后,试用少量的酒精,产生人为的双硫仑样反应[5]也说明了这一点。
陈立等[6]在同时静滴头孢哌酮与氢化考的松时发生双硫仑样反应。而McMabon FG等[7]用头孢尼西1 g单剂后和连续静脉注射24 h后服用酒精,血中乙醛浓度均未发现升高,未出现双硫仑样反应。因此,头孢哌酮类药物在注射前多长时间饮酒不出现双硫仑样反应而又在注射药物后多长时间饮酒出现双硫仑样反应,有待进一步观察和研究。�
参 考 文 献 �
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[3] Mays DC,Nelson AN,Lam�Holt J et al.S�methyl�N,N�diethylthiocarbamate sulfoxide and S�methyl�N,N�diethylthiocarbamate sulfone,wo candidates for the active metabolite of disulfiram.Alcohol Clin Exp Res,1996,20(3):595�600.�
[4] Elenbaas RM,Ryan JL,Robinson WA,Singsank Ml et al.On the disulfiram�like activity of moxalactam.Ckin Pharmacol Ther.1982,32(3):347�355.�
[5] 李传平.呋喃唑酮厌恶疗法戒酒的临床观察及护理.中国药物滥用防治杂志,2003,9(2):15.�
[6] 陈立,韩喜文.头孢哌酮钠与氢化可的松配伍致双硫醒反应10例.中国煤炭工业医学杂志,2005,18(1):42.�
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