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【关键词】慢性粒细胞白血病;达沙替尼;伊马替尼;尼罗替尼;酪氨酸激酶抑制剂� doi:10.3969/j.issn.1006-1959.2010.08.322文章编号:1006-1959(2010)-08-2292-02
慢性粒细胞白血病(CML)是一种起源于造血干细胞的恶性增殖疾病,占全部白血病的15%~20%,成人发病率1~2/10万,以9号和22号染色体易位t(9:22)(q34;q11)形成的费城染色体(Ph)为特征。该易位形成一种新的融合基因(BCR-ABL),此基因编码融合型蛋白p210,即一种活性酪氨酸激酶,能够导致髓系造血的异常克隆性增殖,这是导致CML的根本原因。��[1,2]�CML患者90%处于慢性期,如不治疗,则会进展至加速期,最终进入急变期。��[3]��
2001年,首个Bcr-Abl激酶抑制剂伊马替尼(商品名格列卫,Glivec)在美国获准上市,很快成为慢性期CML患者的一线治疗措施。�
一项3期随机研究显示,伊马替尼较之α干扰素和阿糖胞苷获得了细胞学缓解率和血液学缓解率的显著提高,无进展生存率也得到改善,然而,仅有少部分患者能够达到分子学水平的疾病根除(4%)并且治疗必须长期维持。同时,31%的伊马替尼治疗组病人因不耐受或病情进展而不能继续治疗。��[4]�并且,对于进展超出了慢性期的CML患者,此药疗效较差。经过4年治疗,75%的加速期和95%的急变期患者发生耐药。��[5]��
对伊马替尼原发无效或继发耐药病例的治疗包括增大剂量,改用新一代酪氨酸激酶抑制剂,以及造血干细胞移植。本文主要就达沙替尼在治疗伊马替尼不耐受和继发耐药病例中的效力做以总结。�
1.达沙替尼的结构和作用机制�
达沙替尼是一种BCR-ABL蛋白抑制剂,首先,在体外,其作用比伊马替尼强325倍。不同于伊马替尼,达沙替尼与激酶分子的活性和非活性形式都能够结合。正因为这种特点,使得它对许多伊马替尼耐药的激酶突变都具有活性。体外细胞模型显示,22个伊马替尼耐药的BCR-ABL突变中,达沙替尼对其中21个有活性,唯一的例外的是T315I突变。伊马替尼耐药的病例中BCR-ABL突变的发生率在40~90%,在CML进展期和Ph+ALL患者中更常见。目前已报道的ABL激酶点突变超过100种,除T315I突变外,达沙替尼对其中许多突变都有临床疗效。��[6]��
与伊马替尼相比,达沙替尼能够穿过血脑屏障,从而对中枢神经系统受累的CML病人可能有效,依其高效能可以推断,低剂量即可达到疗效。�
达沙替尼主要通过CYP3A4酶途径代谢,故而受到介导或抑制此途径的药物的影响。同时,达沙替尼的溶解性是PH依赖的,故不建议与H2受体阻滞剂或PPI合用。如需使用抗酸剂,则需在达沙替尼用药前或后2小时使用。��[8]基于达沙替尼的多种作用机制,许多研究发现单药或联合用药对其他肿瘤也有作用,包括CLL、肺癌、结肠癌和前列腺癌。另有一些研究将达沙替尼用于嗜酸粒细胞增多综合症,系统性肥大细胞增生症和多发性骨髓瘤。��[7]��
2.临床试验�
一项关于达沙替尼的1期研究在2005年完成,此研究针对84例伊马替尼耐药或不耐受的病人,包括各期的CML病人(慢性期40例,加速期11例,急变期23例)和Ph+ALL病人(10例)。达沙替尼用药每周5天,每天15~240mg。慢性期CML患者的主要血液学缓解率为92%,加速期,急髓变和PH+ALL患者为70%。主要细胞学缓解率在慢性期CML患者中为45%。加速期,急髓变和PH+ALL患者中分别为27%,35%和80%。仅有1例急淋变和3例急髓变患者持续缓解,并且在4个月的中期随访时仍在研究内。在12个月的中期随访时分别有95%和82%的慢性期CML患者和加速期CML患者保持缓解。��[1]��
基于这些发现和达沙替尼相对较短的半衰期(3~5小时),��[9]�3个2期研究初步评价了达沙替尼在慢性期,加速期和急变期治疗中应用的情况,用药剂量为70mg每日两次。�
3.慢性期�
一项开放的国际性2期研究结论在2008年初发表,此项研究针对387例伊马替尼耐药或不耐受的慢性期CML患者。��[10]�在15.2个月的中期随访时,伊马替尼耐药患者完全血液学缓解率为90%,主要细胞学缓解率为52%。获得缓解所需时间很短,大部分患者在15天内即获得CHR。达沙替尼治疗不能继续的最常见原因是毒性反应(13%),其次是病情进展(7%)。伊马替尼耐药患者24个月的无进展生存率为75%。��[11]�此结论提示了达沙替尼治疗获得长期疾病控制的可能性。�
在第二代TKI的有效性被证实前,对伊马替尼耐药的CML患者最常用的治疗方法是增加用药剂量。一项2期研究进行了达沙替尼70mg每日两次和伊马替尼加量至800mg的相关获益对比。��[12]�155例慢性期CML患者入组,这些患者在使用伊马替尼400mg/600mg每天时病情进展。将患者以2:1的比例随机分入达沙替尼组和伊马替尼加量组。超过三分之二的患者曾接受600mg伊马替尼治疗。15个月的中期随访显示,达沙替尼组的CHR率和CCyR率更为显著。其主要分子学缓解率亦较高(16%VS4%;P=0.038)。�
伊马替尼治疗不能获得MCyR和伊马替尼每日600mg剂量治疗下仍进展的患者,在使用达沙替尼治疗后获得了显著升高的MCyR率。然而,那些入组前曾接受伊马替尼400mg每日剂量的患者,其MCyR率在加量组和达沙替尼组中相似(53%VS58%)。�
4.加速期�
在另一项开放的多国2期试验中,研究了加速期CML患者。达沙替尼70mg每日两次给药直到病情进展。2007年,一项针对最初107例至少随访了8个月的患者的疗效和安全性的初步评价发表。��[13]�大多数病人(68%)伊马替尼治疗至少3年,59%患者伊马替尼治疗剂量超过每日600mg。�
根据针对174例患者的14.1个月的中期随访的最新更新,45%获得CHR。39%的伊马替尼耐药患者获得MCyR,32%获得CCyR。12个月无进展生存率和总生存率分别为66%和82%。��[14]�必须注意到,大部分病人(61%)未获MCyR,并且19%的患者治疗无效。无病生存曲线未进入平台期,提示缓解时间可能较短暂。基于这些原因,加速期患者应考虑异基因移植。�
5.急变期�
第3个2期开放性试验研究了伊马替尼治疗失败和不耐受的急髓变和急淋变患者。8个月随访的初步分析针对74例急髓变患者和42例急淋变患者,提示了分别仅有43%和12%的病例保留在研究中。��[15]�平均治疗时间为3.4个月,针对109例MBC患者和48例LBC患者的最新更新显示,MHR在两类患者中分别为34%和35%。MCyR在MBC和LBC患者中分别为33%和52%。CCyR分别为26%(伊马替尼耐药者26%,不耐受者20%)和46%(伊马替尼耐药者43%,不耐受者67%)。中位无进展生存期分别为6.7个月和3.0个月,中位总生存期分别为11.8个月和5.3个月。��[16]��
6.达沙替尼的治疗剂量选择�
一项评价达沙替尼不同用药剂量和频次的3期随机试验已经实施。��[17]�724例伊马替尼耐药或不耐受的慢性期CML患者被随机分组,分别接受100mg每日一次,140mg每日一次,50mg每日两次或70mg每日两次。根据6个月的最小量随访和8个月的随访,四个研究组在CHR,MCyR,无进展生存率,总生存率和疾病进展方面无差别。�
治疗相关的不良事件发生率在100mg每日一次组较其他各组持续为低。值得注意的是,100mg每日一次组与70mg每日两次组相比,3~4级不良事件较少(30%VS48%;P [14]Guilhot F,Apperley J,et al.Efficacy of dasatinib in patients with accelerated phase chronic myelogenous leukemia with resistance or intolerance to imatinib:2 year follow-up data from START-A(CA180-005).Blood (ASH Annual Meeting Abstracts Nov),2007).2008,110:470.�
[15]Cortes J,Rousselot P,et al.Dasatinib induces complete hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or-intolerant chronic myeloid leukemia in blast crisis.Blood,2007,109(8):3207-3213.�
[16]Gambacorti C,Cortes J,et al.Efficacy and safety of dasatinib in patients with chronic myeloid leukemia in blast phase whose disease is resistant or intolerant to imatinib:2-year follow-up data from the START Program.Blood.(ASH Annual Meeting Abstracts),2007,110:472.�
[17]Shah NP,Kantarjian HM,et al.Intermittent target inhibition with dasatinib 100mg once daily preserves efficacy and improves tolerability in imatinib-resistant and-intolerant chronic-phase chronic myeloid leukemia.J Clin Oncol,2008,26(19):3204-3212.�
[18]Quintas-Cardama A,Kantarjian H,et al.Pleural effusion in patients with chronic myelogenous leukemia treated with dasatinib after imatinib failure.J Clin Oncol,2007,25(25):3908-3914.�
[19]Punnialingam S,de Lavallade H,et al.Pleural effusions associated with use of dasatinib in chronic myeloid leukemia may have an auto-immune pathogenesis.Blood.(ASH Annual Meeting Abstracts),2007,110:2945.�
[20]Mustjoki S,Laurinolli T,et al.Clonal large granular lymphocyte (LGL) expansion associated with dasatinib therapy.Blood.(ASH Annual Meeting Abstracts),2007,110:2938.�
