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【摘要】 目的:西药薄膜包衣片剂有很多种,文章选取氨磺必利片剂作为案例,来研究其稳定性。方法:在氨磺必利原料合成开发的基础上对氨磺必利片及其质量控制进行了研究,结果:确定了氨磺必利片的处方及其生产工艺,并在此基础上制定了该片剂的稳定性。结论:证明氨磺必利片的稳定性良好,为该剂进行临床前及临床研究提供实验室依据。
【关键词】 薄膜包衣片剂;氨磺必利片;稳定性
【中图分类号】 R453.1【文献标识码】 B【文章编号】 1007-8517(2009)24-0112-01
1 氨磺必利片的制备工艺研究
氨磺必利(amisulpride,ASP),商品名为索里昂,是由Sanofi-Synthelab。公司开发的一种针对阴性症状具有显著优点的新型非典型抗精神病药物,于1997年1月通过美国FDA批准上市,属于苯甲酰胺类衍生物,化学名称为4-氨基-氮-1-[(1-乙基-2吡咯烷)甲基]5-乙基磺酰-2-甲氧基苯甲酰胺。
氨磺必利片,由杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药有限公司进口我国,注册证号BH20040389。
1.1 试药、试剂及仪器
试药与试剂 氨磺必利对照品(自行研制);氨磺必利原料(自行研制);氨磺必利片(自行研制);纯化水(自制);淀粉(华北制药康欣有限公司);微晶纤维素(湖州展望药业有限公司);乳糖(The Lactose Company of New Zealand Linvted);硬脂酸镁(湖州展望药业有限公司);聚维酮K30(德国BASF公司);薄膜包衣剂(上海卡乐康公司);乙酸(AR):广东汕头市西陇化工厂;甲醇(AR):广东汕头化工一厂;二氯甲烷(HPLC):天津市津科精细化工研究所;丙酮(AR):厦门市化学试剂一厂;无水乙醇(AR):厦门市盛鸿化学试剂有限公司;乙腈(HPLC):美国TEDIA公司;乙酸乙酯(AR):厦门市盛鸿化学试剂有限公司。
设备与仪器 高效粉碎机(型号JGF-300,温州健牌药业机械制造有限公司);旋转式压片机(ZP-33,中南制药机械厂);双光束紫外可见分光光度计(Lambda25美国PE公司);片剂四用测定仪(78X-2型,上海黄海药检仪器有限公司);高效液相色谱仪(Waters 2695,美国Waters公司);电子天平(AE200,梅特乐-托利多公司)。
1.2 实验方法
1.2.1 处方前研究 药物制剂处方前研究是指在设计处方前对药物一系列基本的物理性质、化学性质和制剂性质的了解、分析、利用或改进,其目的是使药物稳定、有效,并适合工业化生产中对制剂处方和制剂工艺的要求。
1.2.1.1 氨磺必利的理化性质 氨磺必利为白色或类白色结晶性粉末;无臭、味苦;分子量369.5。无引湿性。药物的理化性质中对制剂影响最大的是药物的溶解度,本研究对药物在不同溶剂中的溶解度进行了研究。①根据中国药典2005版二部凡例溶解度项下的有关规定,并参照《新药(西药)临床前研究指导原则》溶解度的测定方法,准确称取精制品(批号050801)适量,加入一定量的溶剂,在25士2℃条件下,每隔5分钟振摇30秒,30分钟内观察溶解情况。②实验结果:本品在乙酸中极易溶解,在甲醇、二氯甲烷中易溶,在丙酮中溶解,无水乙醇、乙腈中略溶,在乙酸乙酯中微溶,在水中几乎不溶。
1.2.1.2 剂型选择与规格确定 根据已批准进口上市的法国圣德拉堡公司(Synthelabo Crroupe)生产的氨磺必利片,确定本品规格为氨磺必利0.2g的片剂。
1.3基础处方和工艺的确定
1.3.1 包衣处方 制成片剂后,将片剂用药用薄膜包衣预混辅料(胃溶型)包薄膜衣,其主要成分:羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮醋酸乙烯酯(6:4)共聚物、聚乙二醇4000,滑石粉、钦白粉等。
1.3.2 制备工艺 ①将主、辅料分别粉碎,过100目筛备用。②称取处方量氨磺必利、淀粉、乳糖、微晶纤维素按等量递加法充分混合均匀。③用3%PVPK30 75%乙醇溶液制软材,20目筛制颗粒,湿颗粒于50℃烘干。④干颗粒过18目筛整粒,加处方量硬脂酸镁混匀,计算片重,选择9mm标准凸面冲模压片。⑤将合格素片,置包衣锅中,包衣。⑥检视合格后,包装。
1.3.3 影响因素试验 影响因素试验在比加速试验更激烈的条件下进行,目的是探讨制剂的稳定性,了解影响其稳定性的因素,为制剂的包装、贮存条件提供科学的依据。取最优处方和工艺生产的一批产品,置于适宜的开口容器中(如称量瓶或培养皿)进行实验。
1.3.1 实验方法 取051101批氨磺必利片,去除外包装,分别在高温(60℃)、高湿(RH92.5%)、强光(4500士5001x)条件下考察10天,考察该处方的制剂稳定性。主要考察项目为性状(外观)、增失重、溶出度、有关物质、含量变化情况,考察项目具体实验方法见质量标准研究。
1.3.2 结果 本品为薄膜衣片,在高温(60℃)、高湿(RH92.5%)、光照(45001x)条件下放置5、10天,考察结果是:有关物质略有增加,性状、增失重、溶出度、含量均未发生明显变化。
2 氨磺必利片的稳定性研究
2.1 样品来源、试药与仪器
2.1.1 仪器 医用离心机(TL-I型,姜堰市天力医疗器械有限公司);双光束紫外可见分光光度计(Lambda25,美国PE公司);片剂四用测定仪(78X-2型,上海黄海药检仪器有限公司);高效液相色谱仪(Waters 2695,美国Waters公司);电子天平(AE200,梅特乐.托利多公司)。
2.1.2 药品与试剂 氨磺必利对照品(自行研制);氨磺必利原料(自行研制),氨磺必利片(自行研制);纯化水(自制);盐酸(AR):厦门市化学试剂厂;甲醇(AR):广东汕头化工厂;乙醇(AR):厦门市化学试剂厂;二异丙醚(AR):厦门市化学试剂厂;乙醚(AR):上海马陆制药厂;氨水(AR):上海三鹰化学试剂有限公司;亚硝酸钠(AR):中国上海试剂总厂;二盐酸萘基乙二胺(AR):中国医药集团上海化学试剂公司;甲醇(HPLC):美国Fisher公司乙腈(HPLC):美国TEDIA公司;辛烷磺酸钠(AR):厦门市盛鸿化学试剂有限公司;三乙胺(AR):广东汕头市西陇化工厂;磷酸(AR):厦门市盛鸿化学试剂有限公司;氢氧化钠(AR):齐齐哈尔化工总厂;过氧化氢(AR):齐齐哈尔化工总厂。
2.1.3 加速稳定性试验
2.1.3.1 考察内容 根据《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》,对样品的性状、有关物质、溶出度、含量进行稳定性考察,检验依据为《氨磺必利片质量标准草案》。
2.1.3.2 试验方法 取两批样品(按市售包装),在温度40℃士2℃,相对湿度75%士5%的条件下放置6个月,在0个月、1个月、2个月、3个月、6个月定期进行各项测定。
表1
氨磺必利片稳定性加速试验结果(批号051201)
时间性状单个杂质(%)总杂(%)溶出度含量0除去薄膜衣显白色0.220.22未检出95.3100.81除去薄膜衣显白色0.240.26未检出92.299.62除去薄膜衣显白色0.250.25未检出92.699.43除去薄膜衣显白色0.260.31未检出91.199.86除去薄膜衣显白色0.280.28未检出90.7100.3
表2
氨磺必利片稳定性加速试验结果(批号051202)
时间性状单个杂质(%)总杂(%)溶出度含量0除去薄膜衣显白色0.220.24未检出93.399.51除去薄膜衣显白色0.240.27未检出91.9101.82除去薄膜衣显白色0.260.26未检出92.499.23除去薄膜衣显白色0.270.30未检出92.5101.96除去薄膜衣显白色0.290.29未检出91.1101.6
2.1.4 长期稳定性试验 取两批样品(按市售包装),在25士2℃、相对湿度60%士5%条件下放置,分别于3、6、9、12月取样考察。
表3
氨磺必利片长期稳定性试验结果(批号051201)
时间性状单个杂质(%)总杂(%)溶出度含量
0除去薄膜衣显白色0.220.22未检出95.3100.83除去薄膜衣显白色0.230.25未检出93.199.56除去薄膜衣显白色0.270.29未检出92.3101.09除去薄膜衣显白色0.270.27未检出91.2100.612除去薄膜衣显白色0.280.28未检出91.8100.2
2.2 试验结果及结论
2.2.1 加速稳定性试验结果 本品模拟市售包装,经40℃士2℃、RH75%士5%条件下加速试验考察6个月,片外观无明显变化,有关物质略有增加,溶出度变化不大、含量几乎不变,表明本品稳定性良好。
2.2.2 长期稳定性试验结果 本品模拟市售包装,经25+2℃、RH 60%士10%条件下长期留样考察,到日前为止片外观未变,有关物质略有增加,溶出度变化不大、含量几乎不变,表明本品稳定性良好。
2.2.3 小结 加速试验结果及长期试验结果表明,本品在模拟市售包装条件下稳定性良好,其有效期暂定2年,待长期室温留样考察结束后再确定有效期限。
3 讨论
进行了氨磺必利片的稳定性考察,影响因素试验、加速试验、长期试验的结果证明该制剂稳定性较高。另外,通过稳定性试验进一步证明了片剂的包装选择合理,能保证产品质量。
参考文献
[1] 张钧寿主编,药剂学[M],中国医药科技出版社,1996:120-140.
[2] 平其能,现代药剂学[M],北京:中国医药出版社,1998:13-26.
[3] 国家药典委员会,中华人民共和国药典(二部),北京:化学工业出版社,2005.
[4] 国家食品药品监督管理局等.药品生产验证指南[M].北京:化学工业出版社,2003.
[5] 朱世斌主编.药品生产质量管理工程[M].化学工业出版社,2001: 283-285.
