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摘要：萜类是一类不饱和烃类化合物，它们具有异戊二烯的基本单位。广泛存在于植物、昆虫及微生物中，按其碳原子数不同分为半萜、单萜、倍半萜、二萜、三萜、四萜及多萜，其在自然界分布很广，种类繁多，是天然化合物中最多的一类。本文综述了天然植物中萜类不同给药途径的药物代谢动力学特性，体内代谢情况及生物利用度，并介绍了目前常用的测定这些成分的方法。
关键词：萜；药物代谢动力学；综述
中图分类号：R969.1
文献标识码：A
文章编号：1007―2349(2008)05―0056―03
近年来国内外对一些药理作用明确，甚至已经用于临床的萜类药物在体内的吸收、分布、清除、代谢和生物利用度进行了探讨，这对于弄清萜类药物的作用机理、作用过程，对于指导新药设计、了解萜类药物药剂的安全性也是很重要的。现将近年来研究综述如下。
1、生物介质中萜类的分析方法
由于萜类种类繁多，结构多样，从挥发性的萜类到大分子的萜类皂甙均有异戊二烯的基本单位，所以其分析方法也多种多样。近年来由于GC、HPLC及其与MS的联用使生物样品(如：血、尿、组织等)中萜类及其衍生物的测定变得简单可行。萜类中的具有挥发性的精油部分主要采用GC进行分析，对非挥发性的二萜、三萜则采用HPLC，结合适宜的检测器基本可以满足不低于ng/mL的分析。目前最常用的是GC(HPLC)-MS或GC-MS-MS，并配备离子检测器或反应检测器。如用其对生物介质中痕量物质进行定量分析，则必需稳定同位素的标记。在制备测试样品中，血或尿中的原型组分或初期代谢产物一般是用溶媒提取，如王氏在研究β―榄香烯时就采用乙醚提取后挥干提取液后用二硫化碳溶解后进样。或直接用各种沉淀剂沉淀蛋白后进样分析，或用溶媒提取后进行固相分离或直接进行固相分离后进行分析。Chen等在研究d―柠檬烯时采用n―戊烷对大鼠全血进行提取后在Kuderna-Danish浓缩器上进行浓缩后残留物进行GC-MS分析，d―柠檬烯标准品的最低检测限可达1ng。Yang等对人血浆中的龙脑进行了研究。采用正已烷：二氯甲烷＝10：1提取后以樟脑为内标进行GC-MSD分析。Ye等用SPE小柱对大鼠血清中的芍药苷进行了分离纯化后以乙腈：水=18：82为流动相在HPLC上紫外检测波长为230nm进行检测，其最低检测浓度可达10ng/mL。Mauri等在研究人服用银杏提取物后血浆中银杏内酯时就采用的是HPLC-MS。在血浆或各种体液中青蒿素和其代谢同系物则因缺乏紫外吸收的基团也无荧光基团且对热不稳定，所以检测较难，现在则采用几种方法对其进行检测。第一个方法是用酸或碱使其降解为有紫外吸收的基团，然后进行HPLC法，另外一种方法则是HPLC检测器换为还原性的电化学检测器。但由于电化学检测器较昂贵，而酸或碱降解法对样本的去氧操作要求严格，都限制了其应用，Teja等采用生物评价的方法对其进行了研究，对体外药物敏感性试验进行了改进，以二氢青蒿素的抗疟原虫生长剂量一反应曲线为标准，此种方法的重现性好，变异系数≤10.9％，最低浓度可达2.5ng/mL，此方法比现行了电化学检测器HPLC测定法所需的血浆或血清量更少且更灵敏。
2、药物动力学
2.1静脉给药的药代动力学 荷希辉等对三七皂苷股静脉注射给正常和脑缺血再灌大鼠后的药动力学变化进行了观察。其药代动力学过程呈现一室开放模型，在脑缺血状态和正常状态下的药代动力学参数没有明显差异。正常状态下R1和Rg的t1/2、AUCO―∞CL(s)、Vd分别为(21.6±7.9)和(20.8±3.7)min、(418.7±85.9)和(1.20±0.18)mg/kg；脑缺血再灌状态下，R1和Rgl的t1/2、AUCO―∞、CL(s)、Vd分别为(19.2±5.0)和(20.0±5.2)rain、(416.7±58.9)和(1368.0±186.3)μg/mL/min、(0.1390±0.0413)和(0.0380±0.0060)mg/kg/min、(3.31±0.54)和(1.04±0.15)mg/kg。薛明等研究了隐丹参酮及其代谢物静脉注射给猪后的药代动力学，在单剂量给予10mg/kg后的药代动力学过程符合二室模型，其分布半衰其很小为2.36mim中央室分布容积占总分布容积的比例较小，说明其在猪体内分布较广；其消除半衰其较短为64.78min。张永等对紫杉醇静脉注射给药后的药代动力学过程进行了研究，并对其聚合物胶束的制剂进行对比，结果2种制剂体内过程均符合二室模型，给药后，紫杉醇迅速地分布于组织，血液中药物浓度低，降低了血液毒性。
2.2 口服给药的药代动力学 Chow对人体服用柠檬水后体内d―柠檬烯的代谢产物紫苏酸血药浓度进行了测定。紫苏酸的血药浓度在服用1h后达峰值，24h后消除完全，药时曲线下曲积从5.07～32.59mg/mL/h。Gelal等研究了人口服薄荷醇的分布和动力学过程，发现薄荷醇在体内很快转化为葡萄糖醛酸结合的形式，原形几乎检测不到，结合型的药物血浆半衰期为56.2min，AUC为9.2。尿中可检到的结合型药物为45.6％到56.6％。Rath给9个成年男性服用9g艾蒿水煎剂后采集血样用反相高效液色谱法进行检测，其最大血药药浓度为240±75ng/mL，药时曲线下面积为336土71ng/mL/h，在口服艾蒿水煎剂后青蒿素可被迅速吸收进入血液，可产生足够的临床疗效。
2.3腹腔注射给药的药代动力学 此种给药途径常用于动物试验，但也有用于临床给药。如紫杉醇分子量高，结构较大，主要在肝脏代谢，故腹腔内给药可使局部达到较高的药物浓度，且可维持较长时间。如肝癌，卵巢癌等在应用时就采用此给药方式，以达到用药局部药物浓度。Markan等对正常人腹腔内注入紫杉醇25～175mg/kg，30min～1h后，测得腹腔内紫杉醇浓度高达336μmol/L，到72h后仍有相当高的紫杉椁浓度能被测到，而同时测得的血药浓度曲线却非常低，峰值 PM-1其转化率和芍药苷转化为PM-1的转化率相同，且PT-PM-1可在HPLC225nm处测到，所以可以用于替代测量芍药苷转化为PM-1的转化率。Hsiu等给大鼠口服芍药苷后发现其在血液中几乎测不到，只能测到其苷元并比较了不同动物和人类的肠菌代谢芍药苷的不同，除兔外大鼠和猪的粪便和其共温育均可发现其苷元代谢物。Kawata等将去羟栀子苷、栀子苷和人粪便共温育时发现两者可转变为新的含有氮物去羟栀子和栀子黄素，并采用LC-MS测定了其含量。在温育体系中还发现去羟栀子苷和栀子苷的苷元。苷元含量很高而两个含氮的化合物含量很低，在人混合肠道菌中的转化率高于入单个肠道菌的转化率。
3.1.2肝脏代谢研究 在肝脏发生的代谢主要是由肝微粒体完成，在体外的研究包括有肝细胞色素P-450体外温育法、肝细胞体外温育法、肝灌流等，Bun等研究发现紫杉醇可以在人肝微粒体酶中代谢为3种产物：6a羟化紫杉醇、3"―P―羟化紫杉醇和6a―3"―P―羟化紫杉醇，但其主要的代谢产物6a羟化紫杉醇在22人的微粒体中产生量相差很大，达16倍。阿霉素、栎精、抗真菌药可以抑制6a羟化紫杉醇生成。在体外的肝脏代谢药物的研究也不仅局限于微粒体酶，也有进行肝脏中其他酶代谢药物的研究，研究发现在体外谷胱甘肽转移酶也可参与青蒿素的代谢，将青蒿素与谷胱甘肽、NADPH、谷胱甘肽还原酶和谷胱甘肽转移酶其温育发现青蒿素有促进细胞质中NADPH氧化的作用并推测反应过程如下：(1)青蒿素菜和谷胱甘肽作用后产生氧化型谷胱甘肽；(2)氧化型谷胱甘肽在谷胱甘肽还原酶作用下变为还原型谷胱甘肽；(3)后者通过GSSG还原酶使NADPH耗损。认为细胞质中的谷胱甘肽转移酶可能参与了青蒿素等类似药物的代谢。近年也有研究肝微粒体亚型代谢药物。如青蒿素的主要是由CYP286亚型代谢，其次是由CYP3A4和CYP286代谢，最低的是CYP2A6。
3.2体内代谢研究 因为在体外的研究和体内所发生的代谢过程存在一定的差距，所以在体外试验后一般都应进行体内代谢物的寻找以确认是否体外所发生的代谢在体内也同样发生。有人对青蒿素在内的抗疟药物在体内外的肝脏代谢清除率进行了比较。采用了大鼠和人的肝微粒体酶和基因重组型细胞色素P450对青蒿素体内的清除率和代谢其的肝微粒体酶亚型进行了研究。发现体外大鼠和人肝微粒对药物的代谢速率有非常显著的相关性。在体外试验中青蒿素属于清除速率中等的药物，而在体内试验中其属于高清除速率的药物。Chen等研究了胡薄荷酮在F344大鼠体内的代谢转化，发现其在体内代谢后产物很多，得到了14个代谢产物。并阐明其代谢过程主要有3条途径：(1)羟基化后产生了单羟基的胡薄荷酮，然后羟基又发生葡萄糖醛酸化(2)碳碳双键的断裂产生非对映异构的薄荷醇/异薄荷醇然后又发生羟基化和葡萄糖醛酸化(3)与谷胱甘肽发生作用生成非对映异构的8―(N―乙酰半胱氨酸―S―y1)薄荷醇/异薄荷醇。
4、吸收和生物利用度
药物的吸收过程于血管外给药时存在，血管外给药包括口服，吸入，皮下及肌肉注射，经皮给药，舌下给药，直肠给药，腹腔注射等。生物利用度则是药物吸收进入血循环的程度和速率，是药物吸收进入血液循环的相对量或吸收程度。Scha―fer等研究了不同种萜烯在体外经皮吸收后血药浓度，采用放射性元素标记各种成分后在体外用动物皮肤进行观察，在10min时所有萜烯类的血浆药物浓度达最高，没有任何一种药物有选择性吸收的现象，吸收的程度与皮肤面积有关。Chen等对比了大鼠口服和静脉注射d一柠檬烯200mg/kg后发现其口服生物利用度为43％，静脉注射的分布相半衰期为12.4min消除相半衰期为280min，口服分布相半衰期为34min，消除相半衰期为337min。Wang等对青蒿素进行了β和γ环糊精包合后与原药进行其口服生物利用度的对比。采用三个参数(AUC、Cmax、Tmax)，12名成年男性口服药物后进行对比研究。结果表明7环糊精包合物的90％AUC可信区间与单体青蒿素相比在1.51～2.04间，Cmax在1.73～2.93间，口环糊精包合物则在1.30～1.76和1.43～2.43间，与单体青蒿素相比2种包合物均有更好的生物利用度.张典瑞等将冬凌草甲素制成固相类脂纳米粒后研究其生物利用度和其在兔体内的药代动力学过程，发现在制成固相类脂纳米粒后冬凌草甲素在大鼠体内停留时间增长并有肝脾靶向作用，生物利用度提高。Kang Kw将紫杉醇和竹子提取物共同给大鼠口服后和单用紫杉醇进行生物利用度的比较发现共同服用后紫杉醇的生物利用度提高。可能的机制是竹子提取物抑制了肝脏中CYP3A4酶的表达。而Choi JS等在给大鼠服用柚皮苷后再服用紫杉醇和同时服用两种药物后紫杉醇的绝对生物利用度也显著提高。
5、小结和展望
综上所述，萜类体内过程的研究还比较少，也不是很深入和广泛。由于萜类在自然界分布广泛，挥发性的萜类静脉注射后快速消除，半衰期不超过1h，分布容积很大，清除率高，几乎不产生蓄积，而非挥发性的萜类根据其化学结构的不同，其体内过程不尽相同。
近年来，由于检测手段和分析手段的提高，对其代谢物的寻找和确定变得容易。萜类中的甙类较多，而中药大多为口服，所以在肠道中的代谢研究也相当重要，如人参皂苷、三七皂苷、芍药苷等，但大部分的研究只对其代谢物的结构进行了分析而对代谢物和活性及其毒性今后有待进一步进行研究。
