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间尼索地平是一个新型的二氢吡啶类钙通道拮抗药,可望成为防治冠心病、心绞痛、高血压病的理想新药。本文综述近年来对间尼索地平在心血管方面的研究成果,为其进一步的临床研究打下基础。
1 间尼索地平的降压作用
1.1 间尼索地平能降低正常血压、麻醉犬、麻醉家兔、清醒家兔及清醒肾性高血压大鼠、肾性高血压犬、自发性高血压大鼠的血压[1]。
1.2 间尼索地平对肺动脉高压的防治作用及其作用机制 大鼠单剂量皮下注射野百合碱(60 mg/kg)制备肺动脉高压模型。导管法测定肺血流动力学指标;光镜观察肺小动脉结构的改变;同时测定血清中MDA及SOD的含量(活性);免疫印迹法测定PCNA、ERK1和p-ERK的表达水平;免疫组化法观察5-HT和PCNA的表达。结果表明,与正常对照组相比,模型组大鼠的平均肺动脉压及右心指数明显增加;肺小动脉肌化程度加重;丙二醛含量显著升高,超氧化物歧化酶活性明显降低; PCNA和5-HT阳性细胞数目明显增加; PCNA蛋白表达及p-ERK/ERK1比率也显著增加,不同剂量间尼索地平在一定程度上逆转了上述变化。间尼索地平对野百合碱诱导的肺动脉高压表现出一定的保护作用。这一作用可能与其降低5-HT的表达,抑制ERK/MAPK信号通路有关[2]。
1.3 间尼索地平对各脏器血管的扩张作用,可应用此作用降压 间尼索地平1 μg/(kg•min)10 min iv显著增加清醒兔CO、CI、SV、LVSW;间尼索地平能增加清醒兔脑和心肌血流量,降低血流阻力,表明它们对脑和心肌血管有扩张作用。其还能使脾血流量增加,对脑、肾血流分布的变化不明显[3]。
2 间尼索地平对血管收缩的拮抗作用
间尼索地平可抑制KCl所致家兔主动脉条及冠状动脉分支、大鼠的主动脉条收缩,抑制离体兔胸主动脉和门-肠系膜静脉的收缩(对动脉收缩的抑制作用强于静脉),降低麻醉犬的(冠脉、椎动脉、股动脉、肾动脉)外周阻力,对缺氧加强组胺和乙酰胆碱收缩猪冠脉也有显著影响[4,5]。
3 间尼索地平对心肌电生理的影响
间尼索地平可显著提高心肌电稳定性,明显减少缺血性心律失常,利用细胞内微电极技术,观察间尼索地平对兔窦房结(SAN)起搏细胞电活动的影响。得到:其通过阻断钙通道,显著抑制SAN起搏细胞动作电位幅值(APA)和零相最大上升速度(Vmax)。还能显著抑制SAN起搏细胞舒张期自动去极化速度(VDD)和SAN起搏细胞自发放电节律(RPF),显著延长矫正窦房结恢复时间(CSRT)。m-Nis对最大舒张期电位和APD50无影响[6]。
间尼索地平可显著影响乳头肌和窦房结的电活动,利用细胞内微电极记录和微机实时分析系统,观察间尼索地平对豚鼠乳头肌动作电位零相最大除极化速度(Vmax)和 动作电位幅度(APA)抑制作用的频率和电压依赖性特点。结果表明:间尼索地平对Vmax和APA的抑制作用有明显的频率依赖性,对Vmax和APA的稳态抑制作用随浓度和频率增加而增强。在高钾致膜电位减小时,间尼索地平对APA和Vmax的抑制作用增强,与膜电位水平有明显的相关性[7]。
还有报道间尼索地平对离体右心房自发收缩频率和左心房及右心室乳头肌由电刺激所致收缩的均有抑制作用[5]。
4 间尼索地平抑制动脉粥样硬化的发生、发展
在动脉粥样硬化(AS)的发生发展中,钙几乎参与了每个环节,细胞内钙超载能诱发和加速病变的形成。间尼索地平通过对内皮细胞、SMC、血脂和血小板等多方面的影响而抑制AS的发生和发展。间尼索地平能减小AS斑块,浓度依赖性抑制主动脉平滑肌细胞增殖,影响血脂(升高HDL-C/TC比值和LPO含量,降低TC和TG),对胶原等诱发的血小板聚集有非常显著的抑制作用[8]。
5 间尼索地平对缺氧心脏的影响
间尼索地平0.1 μmol/L及0.01 μmol/L能明显减轻持续缺氧引起的Langendorff大鼠心脏冠脉流量减少、心率减慢和心肌收缩力减弱,保护缺氧的心脏。间尼索地平可使麻醉犬[9] 、离体豚鼠心脏[10]的CF显著增加,剂量依赖性的抑制缺氧致离体猪心脏冠脉收缩[11]。
参 考 文 献
[1] 孟静,张永健,张喜仁.间尼索地平对KCl及ET-1所致离体家兔冠状动脉分支收缩的拮抗作用.华西药学杂志,2007,22(1):38-40.
[2] 陈雪彦,张伟,苗庆峰.间尼索地平对野百合碱诱导的肺动脉高压防治作用及其抗5-羟色胺-细胞外信号调节激酶通路的机制探讨.药学学报,2008,43(10):1011-1018.
[3] 高玉敬,李蕴山,傅绍萱.间尼索地平与尼索地平对清醒兔血流动力学和局部血流量的影响.中国药理学通报,1990,6(2):114-117.
[4] Yang X,Fu SX,Li YS.Effect of m-nisoldipine on anoxia-potentiated histamine and acetylcholine-induced contractions of the porcine isolated coronaryartery.Acta pharmacological Sinica,1990,11(6):513-517.
[5] 高玉敬,李蕴山,傅绍萱.间尼索地平和尼索地平对兔离体心肌和血管平滑肌作用.中国药理学与毒理学杂志,1990,4(1):21-25.
[6] 安瑞海,何瑞荣.间尼索地平对兔窦房结起搏细胞的电生理效应.中国病理生理杂志,1991,(2):60.
[7] 安瑞海,何瑞荣.新钙通道阻滞剂间尼索地平对豚鼠乳头肌动作电位的频率和电压依赖性抑制作用.中国病理生理杂志,1991,(2):60-61.
[8] 王志霞,傅绍萱,王永利.间尼索地平对兔实验性动脉粥样硬化的影响.中国药理学与毒理学杂志,1992,6(4):305-306.
[9] Fu SX,Li YS,Jin CJ,et al.Effects of m-nisoldipine and nisoldipine on hemodynamics in anesthetized dogs.Acta Pharmacol sin,1988,9(1):43.
[10] Ren LM,Li YS,Fu SX,et al.Cardiovas-cutar action of m-nisoldipine in anaesthetized rabbits and guinea pigs.Acta Pharmacol Sin,1988,9(5):426.
[11] Yang XP,Fu SX,Li YS.Effect of m-nisoldipine on anoxia-potentiated histamine and acetyleholine-induced contractions of the porcine isolated coronary artery.Acta pharmacol Sin,1990,11(6):523.
