MACC1与肿瘤转移研究进展

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【摘要】 肿瘤的转移是导致肿瘤患者死亡的主要因素，近年来，针对肿瘤转移相关基因的研究成为了热点，结肠癌转移相关基因1（MACC1）是09年发现的肿瘤转移相关基因，主要通过调控HGF-MET信号通路，加强肿瘤的增殖转移能力。研究证实，MACC1基因在多种肿瘤里存在高表达，与肿瘤转移密切相关，可以作为多种肿瘤转移的独立指标。本文就MACC1基因的结构和功能，国内外研究现状进行了归纳总结，MACC1基因在肿瘤的转移中起着重要作用，是潜在的肿瘤治疗的新靶点。

【关键词】 肿瘤转移；研究进展

文章编号：1004-7484（2013）-10-6110-01

肿瘤的转移是一个复杂的，多因素参与调控的过程，涉及到了多个基因，2009年stein^[1]发现的结肠癌转移相关基因1（MACC1）便是其中之一。MACC1通过调控HGF/MET信号通路^[2]引起肿瘤的转移和侵袭，MET在结肠癌中是作为预测早期转移和侵袭的生物标志，MACC1能激活Met基因的启动子，启动它的转录，从而上调MET蛋白的表达，促进肿瘤的迁徙，侵袭和转移.临床研究表明，MACC1在多种肿瘤里的高表达提示着发生转移的风险高，预后差^[3]。近年来，随着对MACC1的进一步研究表明，MACC1是有可能作为临床上监测肿瘤转移和生存期的独立指标。

1 MACC1的结构和功能

MACCl基因定位于人染色体7p21.1，包含7个外显子和6个内含子结构，长度大约为76762bp，cDNA含有2559个核苷酸序列，编码产物为由852个氨基酸组成的结合蛋白，MACC1基因的主要结构包括ZU5，SH3，脯氨酸富含模体，DD1，DD2这5个结构域，研究发现^[4]，MACC1基因的N端富含多个丝氨酸/苏氨酸磷酸化的位点，ZU5紧随位点之后，该结构域主要是介导蛋白之间的相互作用；其C端存在死亡结构域（death domain，DD），DD主要是通过参与低聚合物的形成来促进细胞的凋亡。SH3结构域是MACC1基因中有着重要功能的结构域，位于DD的上游，Stein研究表明^[5]，当SH3其缺失的时候，MACC1无法进入细胞核激活c-met，失去对HGF-MET信号通路的调控，失去促进肿瘤转移侵袭的能力，这项研究明确了MACC1基因的抑制靶点，为抑制多种肿瘤转移提供了一种新思路。除了结构域，人MACC1基因中存在多个SNP位点^[6]，与肿瘤转移和复发有着密切的关系，其诱导机制还需要进一步的阐明。

2 MACC1与HGF/c-MET信号通路

Met编码蛋白为HGF的受体，两者结合后，能激活存在于细胞中的下游的络氨酸蛋白激酶PTK。PTK能磷酸化受体蛋白c-MET的络氨酸残基，还能磷酸化磷脂酶Cγ（LPC-γ）、Ras-丝裂原激活蛋白激酶（Ras-MAK）、生长因子受体结合蛋白（Grb2）和磷脂酰肌醇3激酶-AKT（P13K-AKT）等多种蛋白，从而引起瀑布样的磷酸化反应，逐级放大细胞信号，最终引起细胞的增殖转移。HGF/c-MET异常的激活会导致肿瘤细胞的转移，侵袭，血管形成。研究发现。MACC1编码蛋白进入细胞核与c-MET的启动子结合，c-MET的表达升高，导致其配体HGF也自动分泌，通路大量被激活，导致细胞的恶性变。研究表明，HGF能诱导MACC1进入细胞核，这与MACC1对c-MET调控刚好形成了一个正反馈，一起促进了肿瘤的转移侵袭。基于HGF/c-MET对肿瘤的转移侵袭能力的重要影响，针对该通路的抗癌治疗也已经成为了一个热点，MACC1作为HGF/c-MET的重要调控因子，若被阻断，即能阻断HGF/c-MET信号通路，为抑制肿瘤转移提供了一个新靶点。

3 MACC1与肿瘤转移

stein对结肠癌原发灶，转移灶及正常肠组织进行分析发现，MACC1在正常肠组织的表达低，在发生转移的肿瘤组织中的表达显著高于未发生转移的肿瘤组织，提示了MACC1与结肠癌转移的高相关性。刘清泉等研究发现^[7]，肝癌组织中MACCl mRNA的阳性表达显著高于癌旁组织和正常肝组织，且MACCl的表达水平与肿瘤的TNM分期、肝内或淋巴结转移、门静脉癌、肿瘤大小、是否侵犯包膜和病理分级等明显相关，该研究结果与Stein等在结肠癌中的研究结果相似，提示MACCl在肝癌的发病中也可能起着重要的作用。张瑞涛^[8]等对卵巢癌组织进行MACC1表达水平分析发现，在MACC1、在卵巢上皮性癌组织中的阳性率和相对表达量均显著高于正常卵巢和良性肿瘤组织，表明MACC1的异常表达在卵巢癌的发生和发展中发挥着重要作用。近年临床研究表明，MACC1与结肠癌，肝癌，胃癌，非小细胞癌等肿瘤的转移复发有着密切的关系。MACC1可以作为一个早期转移的肿瘤标志物应用于临床预后判断。此外，stein在体外用SW480细胞株和SW620细胞株初步研究了MACC1对结肠癌细胞的迁移侵袭影响，发现MACC1确实具有诱导肿瘤细胞迁移、浸润和增殖能力，这与临床研究结果相符。同样的结果，在肺癌细胞SBC-5，A549，前列腺癌1E8，肾癌Caki-1等肿瘤细胞株中得到了证实^[9]。临床实验和体外实验结构提示了MACC1在肿瘤转移侵袭中的重要作用。

4 展 望

目前，临床上对肿瘤患者生存期的预测和治疗方案的选择，主要根据其临床病理学分期，但临床病理学分期难以在早期发现高风险的患者，因此，分析患者的基因型及寻找分子标志物成为目前肿瘤预后研究的焦点之一。Macc1作为一个新的肿瘤转移标志物，已经成为结肠癌，肝癌等肿瘤转移复发的独立指标^[10]。由于MACC1参与了多种肿瘤的发生，发展过程，提示可以通过抑制MACC1基因的表达来抑制肿瘤转移，为肿瘤的靶向治疗提供新的靶点。

参考文献

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