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[摘要] 目的 探讨由吉西他滨（GEM）、氟尿嘧啶（5-FU）、亚叶酸钙（LV）组成的GLF联合化疗方案治疗老年晚期食管癌的临床疗效及其对患者血清胰岛素样生长因子-1（IGF-1）及转化生长因子-β1（TGF-β1）的影响。 方法 选取老年食管癌患者68例为研究对象，行锁骨下静脉穿刺或经外周静脉穿刺中心静脉置管，予以GLF方案，检测患者血清IGF-1及TGF-β1水平，评价疗效，记录无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）及治疗过程中的不良反应。 结果 患者治疗2～6个周期后，客观缓解率为54.41%，疾病控制率为76.47%，中位PFS为6.2个月，中位OS为10.5个月，不良反应发生率为14.71%。治疗后血清IGF-1及TGF-β1水平均明显降低，差异具有高度统计学意义（P < 0.01）。 结论 GLF联合化疗方案治疗老年晚期食管癌具有较好临床效果，抑制了血清IGF-1及TGF-β1的活性，在提高患者生存质量、延长生存期方面具有较好的作用，且具有较高的安全性，比较适合于老年晚期食管癌的临床治疗。
[关键词] 食管癌；吉西他滨；氟尿嘧啶；亚叶酸钙；胰岛素样生长因子-1；转化生长因子-β1
[中图分类号] R394.21 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2012）10（b）-0080-03
食管癌（esophageal cancer）是我国常见的消化道恶性肿瘤之一，其病因和发病机制尚未完全阐明，手术治疗是其标准治疗手段[1]；但该病起病隐匿，其早期诊断率较低，对于不能手术或术后及放化疗后复发、转移的晚期食管癌，联合化疗仍是其主要治疗手段[2]。近年来，细胞因子在食管癌发病机制中的作用越来越受到重视，研究表明[3-4]，胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）、转化生长因子-β1（transforming growth factor-beta 1，TGF-β1）与大肠癌、前列腺癌、乳腺癌、食管癌等多种肿瘤的生物学行为密切相关。基于此认识，本文探讨了由吉西他滨（GEM）、氟尿嘧啶（5-FU）、亚叶酸钙（LV）组成的GLF联合化疗方案治疗老年晚期食管癌的临床疗效及其对患者血清IGF-1及TGF-β1的影响，现报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2008年1月～2011年10月在我院住院治疗的老年食管癌患者68例为研究对象，均经病理组织学或细胞学检查确诊，且具有可测量病灶。68例患者中，男43例，女25例；年龄59～76岁，平均（63.5±6.6）岁；病灶位于食管中段36例，下段23例，上段9例；病理类型：鳞癌45例，腺癌14例，腺鳞癌9例；分期：Ⅲ期44例，Ⅳ期24例；肺转移6例，纵隔、锁骨上淋巴结转移8例，腹腔淋巴结转移4例；均为初诊患者，未接受过放化疗和手术治疗，按照美国东部肿瘤协作组（eastern cooperative oncology group，ECOG）一般状况评分标准：0～1分46例，2 分22例。所有患者均无心、肝、肾等重要脏器疾病，无其他肿瘤病史。本研究经医院伦理委员会审议通过，并与患者签署知情同意书。
1.2 方法
1.2.1 治疗方法 所有患者均行锁骨下静脉穿刺或经外周静脉穿刺中心静脉置管，在镇痛、营养等对症支持处理的基础上，予以GLF方案：吉西他滨（GEM，商品名：泽菲，江苏豪森药业有限公司生产）800 mg/m2，第1、8天，静脉滴注30 min；亚叶酸钙（LV）200 mg，第1～5天；氟尿嘧啶（5-FU）350 mg/m2，第1～5天，静脉滴注，21 d为1个周期， 2个周期后评价疗效，获有效、稳定且患者可耐受时继续应用，最多化疗6周期。
1.2.2 检测方法 所有患者均在治疗前、治疗结束后，于清晨、空腹状态下，采肘静脉血3 mL，EDTA抗凝，4℃ 3 000 r/min高速离心10 min，分离血清，-20℃低温保存备用。应用放射免疫法测量血清IGF-1的含量，酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清TGF-β1的含量，IGF-1试剂盒购自武汉博士德生物工程有限公司，TGF-β1试剂盒购自比利时BioSource公司。以系列标准品浓度与样本同时进行检测，操作步骤严格按照说明书进行。同时，于治疗前、治疗结束后，检查患者血常规、尿常规、肝肾功能、心电图、彩超及胸部CT、腹部B超、肿瘤标志物、头部MRI或骨核素扫描等。记录可能发生的不良反应。
1.3 评价标准
1.3.1 疗效评价 参照RECIST《可测量病灶疗效评价标准》评价近期疗效。①阳性病灶全部消失为完全缓解（CR）；②最大长径缩小30%以上为部分缓解（PR）；③增加30%以上（多个靶病变最大径之和增加20%以上）为进展（PD）；④介于PR和PD之间为疾病稳定（SD）。客观缓解率（ORR）包括至少相隔4周确认的CR和PR，疾病控制率（DCR）包括CR、PR和初次服用药物至少6周后的SD者。
1.3.2 无进展生存期（PFS）与总生存期（OS） PFS指从首次用药到疾病进展或因任何原因死亡的时间间隔（以发生在先的事件计算）。在数据截止时尚未进展或死亡的患者，及研究中失访的患者将以其最后一次肿瘤评价的日期计算。OS指首次用药到因任何原因死亡的时间。在数据截止时尚存活的患者或在研究中失访的患者将以最后一次联络的日期作为截尾数值进行分析。
1.4 统计学方法
采用SPSS 13.0统计软件进行数据分析，计量资料用（x±s）表示，采用t检验；计数资料及率的比较用χ2检验，Kaplan-Meier统计中位PFS和OS，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 临床疗效
患者治疗2～6个周期，平均（4.5±0.6）个周期；CR 1例（1.47%），PR 36例（52.94%），SD 15例（22.06%），PD 16例（23.53%），客观缓解率（ORR）为54.41%，疾病控制率（DCR）为76.47%。
2.2 生存期
随访至2012年3月底，中位PFS为6.2个月（95%CI 4～13个月），中位OS为10.5个月（95%CI 6～16个月）。
2.3 血清IGF-1及TGF-β1水平
患者治疗前后血清IGF-1及TGF-β1水平比较如表1所示，可见治疗后血清IGF-1及TGF-β1水平均明显降低，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。
2.4不良反应
4例患者出现骨髓抑制，2例患者发生轻微腹泻，1例患者出现神经毒性，3例患者出现转氨酶升高，未见其他严重的危及生命的毒性反应，不良反应发生率为14.71%。
3 讨论
食管癌的发生和发展是遗传、环境、生活方式等多因素综合作用的结果，近年来研究表明，在此过程中细胞因子发挥着重要作用，在乳腺癌、前列腺癌、肝癌、食管癌等多种肿瘤性疾病中可检测到某些细胞因子的过表达，如在血清中可检测到IGF-1及TGF-β1水平的显著升高。IGF-1是是一种细胞增殖调控因子，与人体正常胚胎发育、组织修复、细胞增殖分化等生理活动有关。大部分IGF-1存在于血液中，且以结合形式存在，仅有1%的IGF-1以游离形式存在，它以自分泌、旁分泌和内分泌方式与肿瘤细胞表面的相应受体（IGF-1R）结合，促进肿瘤细胞分裂增殖，促进细胞向恶性表型转化，并抑制肿瘤细胞的凋亡，从而参与了肿瘤的发生和发展[5]。TGF-β1是一种多功能细胞因子，在肿瘤细胞主要通过自分泌、旁分泌和内分泌的方式产生，具有诱导局部血管增生、胞外基质生成以及抑制免疫监视作用等，同时还可增加细胞的异质性黏附，促进肿瘤侵袭和转移，因而它在肿瘤的发生、发展中起着重要作用[6]。目前的前沿研究多选用IGF-1及TGF-β1作为食管癌免疫疗效、术前评估、预后及复发预测的一个重要观察指标。有鉴于此，本研究亦选用该两项指标进行辅助疗效评价。
目前，食管癌的常规治疗以手术、放疗为主，但是预后较差，患者5年的生存率仅为20%左右；且患者就诊时对为晚期或已远处转移，因此近年来随着新药物的开发，化疗在食管癌综合治疗中的地位逐步提升，如吉西他滨（GEM）、紫杉醇（TAX）、多西紫杉醇（TAT）等应用于食管癌的治疗，明显改善了患者的预后。本研究中，患者化疗选用的是由吉西他滨（GEM）、氟尿嘧啶（5-FU）、亚叶酸钙（LV）组成的GLF联合化疗方案。该方案中，吉西他滨是一种是细胞周期特异性的药物，通过脱氧胞嘧啶核苷激化酶磷酸化，转化成为具有活性的二磷酸及三磷酸，导致DNA合成中断，引发细胞的死亡，从而发挥抗肿瘤作用。氟尿嘧啶能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧嘧啶核苷酸转换成胸腺嘧啶核苷核，干扰DNA合成，对RNA的合成也有一定的抑制作用[7]。亚叶酸钙是叶酸还原型的甲酰化衍生物，系叶酸在体内的活化形式，可与二氢叶酸还原酶结合而阻断叶酸向四氢叶酸盐转化，可限制化疗药物对正常细胞的损害程度，通过相互间竞争作用，并能逆转甲氨蝶呤对骨髓和胃肠黏膜反应。文献[6-8]研究表明，GLF联合化疗方案具有疗效较好，毒副作用较小的特点。本研究结果也进一步印证了上述文献的结论。研究表明，患者治疗2～6个周期后，客观缓解率为54.41%，疾病控制率为76.47%，中位PFS为6.2个月，中位OS为10.5个月，不良反应发生率为14.71%。在生化指标方面，以血清IGF-1及TGF-β1水平作为指标，治疗后血清IGF-1及TGF-β1水平均明显降低，差异具有高度统计学意义（P < 0.01）。
综上所述，可见GLF联合化疗方案为老年晚期食管癌治疗提供了新的途径和思路，抑制了血清IGF-1及TGF-β1的活性，进而可能抑制了肿瘤细胞的增殖与转移等，具有较好的肿瘤抑制作用，且毒副作用可耐受，比较适合于老年晚期食管癌的临床治疗。
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（收稿日期：2012-05-15 本文编辑：冯 婕）
本文来源：http://www.zhangdahai.com/shiyongfanwen/qitafanwen/2023/0406/580493.html
