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毕 睿 曹会峰 崔力成 杜建飞 高福生
1.佳木斯大学临床医学院，黑龙江佳木斯 154002；
2.锦州医科大学临床医学院，辽宁抚顺 113000
2 型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）是一种严重且常见的慢性疾病，主要是因胰岛素抵抗所导致。胰岛素抵抗是指一种组织或多种运动组织对胰岛素的敏感/反射性降低，所以T2DM 防治药物必须具有改善胰岛素抵抗、改善血脂异常及维持胰腺B 细胞功能的作用。过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator–activated receptor γ，PPARγ）可调节多种体内平衡功能，其损害可引起心血管疾病、脂肪酸/脂质代谢障碍及胰岛素抵抗等，PPARγ可调控与血压调节相关的各种信息通道。
T2DM 又称为非胰岛素依赖性糖尿病，是一组主要表现为胰岛素抵抗伴胰岛素相对不足的异质性较大的一类疾病。T2DM 及其并发症构成一个主要的全球公共卫生问题，几乎影响发达国家和发展中国家的所有人群，糖尿病相关的发病率和病死率均很高。T2DM 的患病率呈指数增长。在发展中国家和经历“西化”或现代化的人群中观察到其患病率较高。还有很多可导致T2DM 的危险因素未被确定，进而导致很多患者一直暴露在危险因素下，直至出现微血管和大血管病变，最后出现危及生命的并发症时才开始治疗，结果多治疗失败。事实证明治疗T2DM 的经济成本很高，因而有必要开发新的有效治疗策略和适当的预防措施来控制T2DM 及其并发症的发生。
过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator–activated receptor，PPAR）为配体活化的单核转录因子，主要参加细胞脂肪新陈代谢、胰岛素敏感度、炎性反应、细菌生长与细胞增殖分化等关键的生物调控步骤。当通过脂质信号门控时，PPAR 与维甲酸X 受体形成异二聚体，并诱导参与关于脂质生物合成、氧化、贮存和运输的基因表达。PPAR 的3 种同分异构体（α、β 和γ）之间有着截然不同的配体亲和力和生物学效应。其中PPARγ调节多种体内平衡功能，其损害可引起心血管疾病、脂肪酸/脂质代谢障碍及胰岛素抵抗等。PPARγ 可调控与血压调节相关的各种信号通路，有文献报道，PPARγ 通过磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶B/内皮型一氧化氮（phosphatidylinositol kinase/protein kinase B/endothelial nitric oxide，PI3K/AKT/eNOS）等途径调控信号分子的表达和（或）磷酸化，进而影响胰岛素信号通路和内皮功能损害。T2DM 主要是由胰岛素抵抗所致，胰岛素抵抗则是一种组织或多种运动组织对胰岛素敏感/反射性降低，因此T2DM 的防治药物首先必须具有改善胰岛素抵抗、改善血脂异常及维持胰岛B 细胞功能。PPAR 家族的γ 亚型激动剂，如噻唑烷二酮（thiazolidinedione，TZD）可活化有利于贮存甘油三酯的基因，降低循环游离脂肪酸浓度，这些游离脂肪酸可转化为储存的甘油三酯是通过这些药物提高外周对胰岛素的敏感度实现的。TZD 已被证明可在体外改善胰岛B 细胞的存活和功能，并防止胰岛中的甘油三酯积聚。PPARγ 激动剂也是胰岛素增敏药之一，可用来防治伴有胰岛素抵抗的高血糖。目前，PPARγ 激动剂如罗格列酮和吡格列酮已被广泛推荐用于T2DM 的治疗。
基础研究显示，PPARγ 具有相对广泛的表达模式，包括脂肪组织，但在心脏、结肠、肝、肾、脾、肠、骨骼肌和巨噬细胞中的表达水平较低。由于其增强靶组织对胰岛素作用的敏感性和改善葡萄糖代谢的能力，已被广泛用于治疗T2DM。目前已有研究证明，抑制PPARγ 磷酸化具有可治疗T2DM 的潜力。Frkic 等在研究中发现，合成的非活化PPARγ配体可消除PPARγ 在磷酸化过氧化酶活化增生受体γ（PPARγ phospho–PPARγ，Ser273）位点的磷酸化，这是一种与肥胖和胰岛素抵抗相关的翻译后修饰，且在计算机模拟实验中提供关于配体如何阻断Ser273 磷酸化的过程。实验证据的未来可用性对阐明配体防止磷酸化的机制至关重要，且应该成为未来以T2DM 为重点研究的优先事项。此外，可加以改进使其能够阻断磷酸化配体的特性，以产生适合阻断磷酸化并因此恢复胰岛素敏感性的配体，这代表着T2DM 治疗向前迈出重要一步。
PPARγ 基因有众多亚型，其中一些基因型的突变很可能与一些T2DM 引起的并发症有关。Rehman等研究表明，PPARγ 基因变异很可能与冠心病型糖尿病的危险因素相关，其从巴基斯坦萨戈达区总部教学医院费萨拉巴德心脏病研究所和心脏病科招募244 名参与者，包括144 例冠状动脉疾病（coronary artery disease，CVD）患者和100 名健康对照者。CVD患者中包括 111 例冠心病患者（coronary heart disease，CHD）和33 例心肌病（cardiomyopathy，CMP）患者。Pro/Pro 和Pro/Ala 基因型的变异特性的评估是通过扩增耐药突变系统聚合酶链反应（amplification of resistant mutation system polymerase chain reaction，ARMS–PCR）进行。通过测定血清生物标志物，探讨T2DM 危险因素与PPARγ 基因Pro/Ala 多态性的相关性。大约31.5%的Pro/Ala 基因型存在于CVD 患者中，其中22.5%为CHD 患者，9%为CMP 患者。因此，与CMP 患者相比，肥胖、高血压和吸烟（占比分别为35%、23%、21%）被认为是伴随PPARγ 中Pro/Ala 突变的最关键危险因素，尤其是在CHD 患者中。CHD 患者的血糖、胆固醇、甘油三酯和谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）水平升高与Pro/Ala 突变之间观察到类似的关联模式。Abaj 等关于PPARγ2 基因Pro12Ala 多态性与健康饮食指数（healthy eating index，HEI）、国际膳食质量指数（international dietary quality index，DQI–Ⅰ）和膳食植物化学指数（dietary phytochemical index，DPI）对心血管疾病的相互作用的研究中，对393 例糖尿病患者PPARγ Pro12Ala 通过聚合酶链反应–限制性片段长度多态（polymerase chain reaction–restriction fragment length polymorphism，PCR–RFLP）方法进行基因分型。生化指标包括总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein–cholesterol，LDL–C）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein–cholesterol，HDL–C）、甘油三酯（triacylglycerol，TG）、超氧化物歧化酶（super oxide dismutase，SOD）、C 反应蛋白（C–reactive protein，CRP）、总抗氧化能力（total antioxidant capacity，TAC）、反应性星形胶质细胞pentraxin–3（PTX3）、异前列素F2α（isoprostaneF2α，PGF2α）。通过标准方案测量白细胞介素–18（interleukin–18，IL–18）、瘦素和生长素释放肽。将食物频率问卷（food frequency questionnaire，FFQ）用于计算膳食指数（DQI–Ⅰ、DPI、HEI）。较高的膳食指数（DQI–Ⅰ、DPI、HEI）可能影响T2DM 患者PPARγ Pro12Ala多态性与生长激素释放多肽、瘦素、HDL、IL–18 浓度的关系，进而证明个人饮食习惯可能与PPARγ 基因突变导致的T2DM 有一定的关系。有关PPARγ 基因Pro12Al 多态性与脂代谢的研究结论相差较大。李秀丽等研究发现，T2DM 血脂改变特点是TG 升高和HDL–C 降低，T2DM 的一级亲属是T2DM 高发人群，其有相似的遗传背景。在糖耐量正常时已存在脂代谢异常，PPARγ 基因Pro12Al 多态性及胰岛素抵抗使LDL–C 活性降低，可能对血脂的影响甚微，血脂异常可能主要与不同种族、环境因素、肥胖、胰岛素抵抗及其他遗传因素有关。
罗格列酮（rosiglitazone，RGZ）和其他TZD 合成的PPARγ 配体是胰岛素增敏剂，已用于治疗T2DM。然而，不良反应包括体重增加、液体潴留、骨质流失、充血性心力衰竭及可能增加的心肌梗死和膀胱癌风险，限制了TZD 的应用。因此，有必要更好地了解PPARγ 信号通路，并开发更安全、更有效的PPARγ 定向治疗方法。Wang 等研究发现，包括TZD在内的许多PPARγ激动剂均是通过结合并激活G 蛋白偶联受体40（G protein–coupled receptor 40，GPR40），也被称为游离脂肪酸受体1。通过激活GPR40 信号通路，最终调控下游PPARγ 反应。最近对人类内皮细胞的研究表明，RGZ 激活GPR40 对PPARγ 基因组信号的最佳增殖至关重要。RGZ/GPR40/p38 丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen–activated protein kinase，p38 MAPK）信号通路诱导并激活 PPARγ 共激活因子–1α，并将腺病毒 e1（adenovirus E1，E1A）结合蛋白p300 招募到靶基因的启动子上，显著增强PPARγ 依赖的转录。因此，在内皮细胞中，GPR40 和PPARγ 是一个综合的信号通路。然而，GPR40 也可以激活脯氨酸导向的丝氨酸/苏氨酸激酶1/2（activation of proline–oriented serine/threonine kinases，ERK1/2），ERK1/2 是一种直接磷酸化和失活PPARγ 的促炎激酶。因此，GPR40在PPARγ 信号转导中的作用可能对药物开发具有重要意义。激活PPARγ 但不与GPR40 结合或激活的配体可能比目前批准的PPARγ 激动剂更安全。另外，专一的GPR40 激动剂可同时激活p38 MAPK和 PPARγ，但不能激活细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK），避免其对PPARγ 信号通路、胰岛素抵抗和炎症的有害影响。这种新一代药物不仅可用于治疗T2DM，还可用于治疗各种慢性和急性血管炎症，如动脉粥样硬化和感染性休克。
最近的研究表明，吡格列酮可提高脂联素（adiponectin，APN）水平，并在缺血状态下提供血管保护。Hasegawa 等通过APN 相关机制评估PGZ对脑缺血再灌注损伤的神经保护作用，将T2DM 瘦素缺乏（db/db）小鼠给予PGZ 1 周，测量血浆胰岛素和APN 水平，这些小鼠接受大脑中动脉闭塞和再灌注损伤，并在缺血后的几个时间点通过免疫组织化学和蛋白质印迹法分析评估它们的梗死面积。给予PGZ 的db/db 小鼠表现出改善的胰岛素敏感性，出血率和梗死面积减少（＜0.05）。在PGZ 给药组中，血浆APN 水平与载体组相比有所增加。在db/db组中，PGZ 给药显著抑制再灌注后的炎性反应和氧化应激（＜0.05）。该研究得出结论：PGZ 可适用于代谢综合征患者的急性脑缺血及抗糖尿病治疗。此外，Mori 等比较PGZ 和二甲双胍对T2DM 患者骨代谢的影响，其通过对58 例T2DM 患者（男24 例，女34 例）随机分配，分别接受PGZ（男、女剂量分别为30、15mg/d）或二甲双胍（750mg/d）治疗。评估治疗前后3 个月血清和尿1 型交联N–端肽（cross–linked n–terminal peptide，NTX）、1 型交联C–端肽（cross– linked C–terminal peptide，CTX）、骨碱性磷酸酶（bone alkaline phosphatase，BAP）、同型半胱氨酸和血清戊糖苷水平的变化，3 个月后观察骨吸收标志物的变化，结果显示，PGZ 可显著增加NTX 和CTX 水平。PGZ 组患者的血清和尿NTX、CTX 的变化率明显高于二甲双胍组。尽管PGZ 组的BAP 水平显著下降，但两组的变化率相似。在PGZ组中，空腹胰岛素水平的变化与骨吸收增加显著相关，与年龄和性别无关。
Hye 等开发并测试了一种新型双重调节剂RB394。RB394 是一种新型双PPARγ 激动剂/可溶性环氧化物水解酶（soluble epoxide hydrolase，sEH）抑制剂，在代谢综合征大鼠模型（自发肥胖）中充当sEH 抑制剂和PPARγ 激动剂，实验标本选取高血压（SHROB）大鼠和肥胖糖尿病Zucker 脂肪/自发性高血压心力衰竭F1 杂交（ZSF1）大鼠。在SHROB大鼠中，其研究RB394 预防代谢综合征表型的能力，而在肥胖糖尿病ZSF1 大鼠中，比较RB394 与血管紧张素转换酶（angiotensin converting enzyme，ACE）抑制剂依那普利治疗T2DM 和相关并发症的能力。本研究结果表明，RB394 可减缓SHROB 大鼠高血压、胰岛素抵抗、高脂血症和肾损伤的发展，降低肥胖糖尿病ZSF1 大鼠的空腹血糖和糖化血红蛋白，改善葡萄糖耐量，降低血压，并改善血脂。在RB394治疗的肥胖糖尿病ZSF1 大鼠中，肝纤维化和肝脂肪变性明显减少，此结果证明新型双重调节剂RB394通过激活PPARγ 因子的同时抑制sEH 使得ZSF1 大鼠血糖得到改善的同时，血脂也得到相应的改善。
由于临床研究有许多失败，PPARγ 在过去的研究存在很多的争议。然而，近10 年PPARγ 的研究出现一些非常有用的信息，未来有望在T2DM 治疗上开发更为有效的方法。且随着科技的进步，PPARγ的结构和功能分析在过去的几年里发展迅速，很多实验室均在开发选择性 PPARγ 调节剂（pparmodulators，SPPARγMs），且在寻找没有TZD 样不良反应的新一代胰岛素增敏剂方面也有非常不错的结果，但仍处于早期阶段。尽管一些SPPARγMs已进入Ⅱ期或Ⅲ期试验阶段，但由于出现大量的不良反应或功效不足，均未获得许可。迄今为止，只有一种化合物INT131在降低T2DM患者的血糖方面显示出令人鼓舞的结果，INT131 在使用后没有体重增加或体液潴留的现象出现。PPARγ 仍然是一个具有巨大治疗价值的靶点，该受体在其他疾病（如癌症和神经退行性疾病）中的有益调节目前是一个活跃的研究领域。越来越多的证据表明，代谢性疾病和癌症有多条PPARγ 参与的分子途径，如Wnt/β–连环蛋白和生长激素–胰岛素样生长因子轴，对PPARγ信号途径的新认识有可能创造出更具安全性和更加广泛适用性的新一代激动剂。
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