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牛常明 贾凌 哈维超 张国强 高天明 葛鑫 张煜婷 张昂 陈澍 马昕 鲁翔,*
(1 南京医科大学第二附属医院，南京 210011；
2 南京医科大学附属逸夫医院，南京 211100；
3 复旦大学附属华山医院，上海 200040)
新型冠状病毒感染临床表现多样，症状以发热、全身乏力、干咳为主要表现，部分患者表现为鼻塞、流涕、咽痛、嗅觉味觉减退或丧失、结膜炎、肌痛和腹泻等[1]。方舱医院对减少社区交叉感染、阻止疫情传播发挥了重要作用[2]，将轻症确诊患者集中方舱医院对症治疗，重症患者通常发病一周后出现呼吸困难和低氧血症，需要进行定点医疗机构的综合救治。轻型患者对症治疗可以明显缓解症状，减少患者心理压力。氨咖黄敏胶囊(含体外培育牛黄10 mg/粒)是中西复方制剂，其主要成分为：对乙酰氨基酚，咖啡因，马来酸氯苯那敏，体外培育牛黄，常用于感冒导致的发热、鼻塞、头痛、咽痛等症状，对新冠肺炎患者的治疗作用尚不明。在本次方舱医院的定点治疗过程中，大量的轻型患者均使用了退热、解热等药物，现对部分轻型患者使用氨咖黄敏胶囊(含体外培育牛黄10 mg/粒)后的临床治疗情况进行总结与分析，报告如下。
1.1 入选标准
①依据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第九版)》诊断为轻型新型冠状病毒肺炎；
②年龄在18至70岁之间；
③症状出现和筛选之间的时间间隔最长不超过4 d(症状包括：咳嗽，鼻塞流涕，咽痛，精神不振或疲倦，肌痛或身体痛，头痛，发冷或咽痛，呼吸困难，发热，恶心，呕吐，腹泻，新的嗅觉丧失和新的味觉丧失)；
④筛选前12 h内发热，可伴有头痛、肌肉酸痛、咽痛、鼻塞流涕中一项或一项以上症状；
⑤研究开始前获取知情同意，能够和研究者进行良好的沟通，并且理解和遵守本项研究的各项要求者。
1.2 排除标准
①普通型、重型及危重型患者；
②患有恶性病、自身免疫性疾病、肝肾疾病、血液病、神经系统疾病和内分泌系统疾病等严重疾病患者；
③孕妇或哺乳期女性。
1.3 一般资料
选择2022年4月—2022年5月上海方舱医院收治的轻型新型冠状病毒肺炎患者193例，以1:1比例随机分配至两组(治疗组92例，对照组101例)。两组性别、年龄、疫苗接种情况、基础病情况、主要症状比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表1。
1.4 方法
治疗组给予氨咖黄敏胶囊(华阳利清®，每粒含对乙酰氨基酚250 mg、咖啡因15 mg、马来酸氯苯那敏1 mg、体外培育牛黄10 mg)2粒/次，3次/日，连续3日为一疗程，总疗程不超过7 d；
对照组给予氨酚伪麻美芬片/氨麻美敏片(氨酚伪麻美芬片：每片含对乙酰氨基酚500 mg，盐酸伪麻黄碱30 mg，氢溴酸右美沙芬15 mg。氨麻美敏片：每片含对乙酰氨基酚500 mg，盐酸伪麻黄碱30 mg，氢溴酸右美沙芬15 mg，马来酸氯苯那敏2 mg)。3次/d，3 d为一疗程，总疗程不超过7 d。
1.5 观察指标
核酸转阴时间(自入院后至新冠病毒检测核酸CT值连续2次≥35)、发热持续时间、用药3日后主要临床症状(包括咽痛、鼻塞、头痛及肌肉酸痛等)改善情况。
1.6 统计学分析
应用SPSS21.0统计学软件对数据进行统计分析，计数资料以(n/%)表示，采用χ2检验。计量资料以均数±标准差(±s)表示，采用t检验；
P＜0.05表示具有统计学意义。
2.1 一般资料比较
2组患者性别、年龄、疫苗接种情况、基础病情况、主要症状比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)(表1)。
表1 2组轻型新型冠状病毒肺炎患者一般资料比较Tab.1 Comparison of baseline characteristics of patients with mild COVID-19 in the two groups
2.2 核酸转阴时间
治疗组和对照组患者治疗后核酸转阴时间为(5.84±2.88)d及(5.75±2.36)d，两组比较差异无统计学意义(P=0.825＞0.05)。
2.3 症状改善情况
治疗组和对照组患者治疗后发热时间为(1.36±0.57)d及(1.47±0.63)d，两组比较差异无统计学意义(P＞0.05)；
治疗组和对照组患者治疗3 d后咽痛、鼻塞、头痛、肌肉酸痛等改善明显，两组比较差异均有统计学意义(P＜0.05)(表2)。
表2 2组轻型新型冠状病毒肺炎患者症状改善情况比较Tab.2 Comparison of the symptom improvement rates in the two groups of patients with mild COVID-19
随着新冠病毒持续变异，从原始株到目前全球流行的奥密克戎株，虽然重症率下降，没有肺部表现的轻型患者增加，但由于传播力逐渐增加，总患病人群大量增加，所带来的医疗负担并不小[3]。
目前全球已上市多款针对COVID-19的小分子治疗药物，瑞德西韦(remdesivir)是全球批准的第一个小分子药物，原研公司为Gilead Sciences，由日本于2020年5月7日率先批准[4]。Molnupiravir可使轻、中症COVID-19患者进展为重症的几率降低50%，病死率降至0，分别于2021年在英国、美国、日本和印度获批上市[5]。奈玛特韦片/利托那韦片(Paxlovid®，帕克洛维®)为美国辉瑞公司研发，可将轻度或中度COVID-19患者的住院或死亡风险降低约89%[6]，2021年获美国FDA紧急使用授权，2022年2月我国也正式附条件批准其进口注册，已经作为治疗推荐纳入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第九版)》，推荐用于发病5 d以内的轻型和普通型且伴有进展为重型高风险因素的成人和青少年(12～17岁，体重≥40 kg)的治疗，但由于该药物价格昂贵及使用人群的限制，极大限制了临床应用。
我国日前已经附条件批准河南真实生物科技有限公司阿兹夫定片增加治疗新冠病毒肺炎普通型成人患者的适应症注册申请，同时还有多个新冠口服药进入临床阶段，君实生物的VV116和开拓药业的普克鲁胺临床研究进展最快，其中VV116已在乌兹别克斯坦获紧急使用授权，普克鲁胺也已获得巴拉圭、波黑和加纳等多个政府的授予EUA(紧急使用许可)。普克鲁胺的临床试验纳入了多种病毒的感染，有较强的抗变异作用，试验对象包括轻中型非住院和重症住院患者，也即将提交注册申请。
目前我国新冠肺炎患者以轻型为主，也是我国防疫的主要关注点，如何挖掘轻型患者的对症治疗药物也是当前临床和科研的任务之一。我国的医药行业除正在开展多项抗病毒的药物研制与开发，也开展包括一些基于临床疗效做好老药新用的基础研究和临床实践[7]。本次通过方舱医院的集中收治管理与临床对症治疗，收集积累了部分轻型患者的临床资料和治疗经验。
新冠肺炎属于中医学“瘟疫”范畴，起病初期症状较轻，容易出现咳嗽，中医药在临床防治中发挥了重要的作用，治疗多以辛凉解表合清热解毒之法[8]。对于重型患者，已有临床报道口服中西医结合疗法成功治愈合并2型糖尿病患者的案例[9]。氨咖黄敏胶囊(华阳利清®，含体外培育牛黄10 mg/粒)也是一种中西药复方制剂，其主要成分有：对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏和体外培育牛黄。对乙酰氨基酚和体外培育牛黄均具有解热镇痛作用；
咖啡因使人精神兴奋，解除疲劳，缓解脑血管扩张引起的头痛；
马来酸氯苯那敏为抗过敏药，能够缓解鼻塞、流涕、流泪、打喷嚏、咽痒不适等症状。氨咖黄敏胶囊(含体外培育牛黄10 mg/粒)已经批准的传统适应症为缓解普通感冒及流行性感冒引起的全身症状。多项研究显示新冠病毒感染患者使用各种药物降温对症治疗是合理安全的，不会延长病毒复制时间，增加并发症及重症率[8]。本次临床观察也初步提示中西药复方氨咖黄敏胶囊(含体外培育牛黄10 mg/粒)，能有效改善新冠病毒感染者的发热、头痛、肌肉酸痛、鼻塞、咽痛等症状，其作用可能与体外培育牛黄有关。
药材牛黄，首载于《神农本草经》，为牛科动物牛的胆结石，性凉，可内服与外用，清热解毒，在我国作为药材使用已达二千多年历史，其临床药用十分广泛，是中成药的重要原料。目前，在我国上市的中成药中有多种方剂处方含有牛黄，如安宫牛黄丸、牛黄降压丸等均是以牛黄作为主药。牛黄具有良好的解痉、镇咳、祛痰和抗炎作用，常用于急性肺炎、支气管炎、流感、伤风感冒等伴发热及局部炎症的临床治疗[10]。牛黄的重要药效成分为胆红素，具有清热解毒功效，但人工牛黄的胆红素含量仅为0.63%，然而天然牛黄、体外培育牛黄的胆红素含量可高达25%以上，远远高于人工牛黄。因此在国家药品监督管理局2012(355号文)中也明确要求[11]，处方中含牛黄的临床急重症用药品种，可将处方中的天然牛黄固定以体外培育牛黄等量替代投料使用，但不可使用人工牛黄替代。
已有多项研究证实体外培育牛黄的成分、功效与天然牛黄最为相似，被认为是天然牛黄的理想替代品。采用Caco-2细胞单层模型考察天然牛黄、体外培育牛黄及人工牛黄中的多种胆汁酸在体内吸收及转运实验，结果表明体外培育牛黄中胆汁酸类成分的转运机制与天然牛黄相似，其胆酸、鹅去氧胆酸、牛磺去氧胆酸和甘氨去氧胆酸的分泌外排率与天然牛黄相似[12]。体外培育牛黄和天然牛黄对小鼠血清和组织胆汁酸代谢轮廓影响的对比研究也表明，体外培育牛黄和天然牛黄在多种胆汁酸和牛磺酸的总体上浓度变化趋势相似[13]。中国中医科学院中药研究所的一项研究显示，体外培育牛黄对人冠状病毒感染小鼠模型有明显的改善作用，降低小鼠肺组织核酸表达、减轻肺组织病理损伤，调节免疫机能和抑制炎性因子释放等[14]。
《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第九版)》方案中推荐安宫牛黄丸可用于危重型内闭外脱证新型冠状病毒肺炎患者的治疗[1]，该药物主要组成包括牛黄、人工麝香、人参、黄芩和山茱萸等14味中药。有网络药理学进行新型冠状病毒肺炎的作用机制研究表明[15]，安宫牛黄丸治疗新型冠状病毒肺炎具有多个靶点、多个生物过程、多种途径来共同完成，可能主要通过F2、CD36、ADRB2、THBD、
APOE、SERPINE1、SERPINE2、CAT、RYR1、PRKDC和PIK3CD 等靶点对新型冠状病毒起到治疗作用，过程涉及的关键蛋白包括INS、IL6、TNF、AKTI、VEGFA、MAPK3，涉及HIF-1、Toll样、TNF、NF-κB和JAK-STAT等信号通路，进而抑制炎性反应、减弱病毒活性、保护组织以达到缓解细胞因子风暴从而减轻肺损伤。
在目前批准上市流通的感冒用药氨咖黄敏胶囊中，唯有华阳利清(含体外培育牛黄10mg/粒)将处方中人工牛黄升级为体外培育牛黄，其处方中的对乙酰氨基酚与马来酸氯苯那敏的含量分别为250 mg和1 mg，也仅为氨酚伪麻美芬片/氨麻美敏片处方含量的1/4和1/2，临床服用更为便捷。
新冠肺炎虽然传染性强，但大多数患者的症状较轻，多采用口服药物对症治疗。我国已经批准进口用于预防重型患者的Paxlovid®和Gilead公司开发的瑞德西韦(remdesivir)等抗病毒药物[4-5,7]价格昂贵，对于发展至重症风险高的患者才适用。而绝大多数新冠肺炎患者为轻型，对症治疗的可及性药物尚有较大的市场需求。苗青等[16]认为，中医药应该更多、更早介入，全程参与新冠肺炎的治疗。由中西药组成的复方制剂氨咖黄敏胶囊(含体外培育牛黄10 mg/粒)可以显著改善新冠轻症患者发热、咽痛、头痛、鼻塞、肌肉酸痛等症状，同时也具有相对明确的基础研究证据。对于新冠轻症感染者，可以考虑使用中西复方制剂氨咖黄敏胶囊(含体外培育牛黄10 mg/粒)缓解发热、咽痛、头痛、鼻塞、肌肉酸痛等症状，临床使用简便、可及。
体外培育牛黄为国家一类中药，具有重要的药用价值，已载入中国药典(一部)，具有清心、豁痰、开窍、凉肝、息风、解毒等功效，用于治疗热病神昏、中风痰迷、惊厥抽搐、癫痫发狂、咽喉肿痛、口舌生疮、臃肿疔疮等，其抗炎作用机制与天然牛黄相同[17]，具有清除机体氧自由基的能力，可减轻脂质过氧化作用对重要器官组织的损害[18]。氨咖黄敏胶囊(含体外培育牛黄10 mg/粒)为一个已上市多年的抗流感老药，能明显缓解改善新冠病毒感染轻症患者的临床症状，其处方中的体外培育牛黄可能具有重要的叠加效应。体外培育牛黄和对乙酰氨基酚均具有良好的退热效果，咖啡因和体外培育牛黄还具有扩张血管缓解头痛、咽痛等治疗作用，临床治疗需求较大。
本次方舱医院根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第九版)》进行诊疗，轻型患者一般5.8 d左右即可达到出院标准，因此本研究纳入的轻型患者，没有进行非必要的有创血液学检验，仅获取临床资料，总结患者对症治疗后核酸转阴性的时间和临床症状改善情况，为后续开展大样本的循证医学研究进行了初步的探索和积累实践。随着新冠病毒株不断变异，虽然病情严重程度降低，但传播力逐渐增加，临床需要口服对症治疗的可及性药物需求量大，后续可进一步开展大样本的随机阳性对照试验，充分发掘氨咖黄敏胶囊在新冠病毒的防治作用特点，为老药新用提供更有力的循证医学证据。
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