【www.zhangdahai.com--其他范文】
阿永德，石梦真，白桑木措
青海省人民医院，青海 810000
创伤性凝血病(trauma induced coagulopathy,TIC)是指由创伤引起的促凝血、抗凝血以及纤维蛋白溶解系统失衡，从而使机体出现以凝血障碍为主要表现的凝血障碍疾病[1]。研究表明，创伤病人TIC患病率可高达56%[2]。而凝血功能障碍所致TIC可能导致止血功能障碍，从而进一步导致出血、器官功能障碍和较差的临床结局[3]。针对疾病危险因素进行干预可以显著减少TIC的发生，探讨TIC的危险因素对于疾病防治具有非常重要的意义，因此本研究采用Meta分析方法对各研究结果进行综合分析，以期为临床TIC的早期识别和防治提供依据。
1.1 文献检索策略
计算机检索中国知网(CNKI)、万方(WanFang Database)、维普(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed、Web of Science、EMbase、the Cochrane Library等数据库，收集创伤病人发生TIC危险因素的病例-对照研究、队列研究以及横断面研究，检索时限从建库至2021年3月，同时追溯原始研究以及二次研究中的相关文献。检索采取主题词和自由词相结合的方式。中文检索词为创伤、损伤、创伤性凝血病、凝血功能障碍、凝血异常、危险因素、高危因素、预测因素等；
英文检索词为：trauma*,injur*,trauma-induced coagulopathy,acute traumatic coagulopathy,resuscitation-associated coagulopathy,coagulopathy,blood coagulation disorder等，所有英文检索词同时使用单数、复数2种形式。以PubMed为例，其具体检索策略如下：
#1 blood coagulation disorder[MeSH]
#2 coagulopathy[Title/Abstract]OR trauma-induced coagulopathy[Title/Abstract]OR acute traumatic coagulopathy[Title/Abstract]OR resuscitation-associated coagulopathy[Title/Abstract]OR blood coagulation disorder[Title/Abstract]
#3 #1 OR #2
#4 injuries[MeSH]
#5 trauma*[Title/Abstract]OR injur*[Title/Abstract]
#6 #4 OR #5
#7 risk factor[Title/Abstract]OR affect*[Title/Abstract]OR influen*[Title/Abstract]OR predict*[Title/Abstract]
#8 #3 AND #6 AND #7
1.2 纳入与排除标准
1.2.1 纳入标准
①研究类型:病例-对照研究、队列研究和横断面研究；
②研究对象:创伤病人；
③暴露因素:与TIC发生相关的危险因素，同一危险因素至少同时出现在2项及以上研究中；
④结局指标:有明确诊断标准的TIC发生率。
1.2.2 排除标准
①重复发表文献；
②非中英文文献；
③无法获取全文、数据计算有明显错误、无法获取相关数据的文献；
④综述、系统评价等二次研究，个案报道或会议类文献；
⑤文献质量过低：美国卫生保健质量和研究机构(Agency for Healthcare Research and Quality,AHRQ)评分<4分，纽卡斯尔-渥太华量表(the Newcastle-Ottawa Scale，NOS)评分<4分的研究[4]。
1.3 文献质量评价
由2名研究员独立对纳入研究进行偏倚风险评价并交叉核对。病例-对照研究和队列研究采用NOS进行评价，NOS量表共9分，其中研究对象选择共4分，组间可比性共2分，结果测量共3分；
横断面研究采用AHRQ推荐的质量评价标准进行评价，该标准共11个条目，每个条目评为“是”得1分，“否”或“不清楚”得0分[5]。
1.4 文献筛选与资料提取
由2名研究员独立筛选文献并进行资料提取及交叉核对，如遇分歧则寻求第3方协助解决。资料提取内容为：①纳入研究基本信息，如第一作者及发表时间、国家、研究类型等；
②研究对象特征，如研究对象类型、年龄、样本量等；
③暴露因素细节；
④偏倚风险评价要素；
⑤结局指标，如诊断标准、测量时间、测量数据等。
1.5 统计学方法
采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。危险因素采用比值比(odds ratio,OR)及其95%置信区间(CI)为效应量。结合χ2检验(检验水准α=0.1)和I2定量判断纳入研究结果间的异质性，I2<50%时采用固定效应模型，I2≥50%时通过比较固定效应模型和随机效应模型合并结果进行敏感性分析，2种模型结果差别不大则说明结果较稳健，采用随机效应模型进行Meta分析，否则仅进行描述性分析。以P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 文献检索结果
通过检索数据库获得相关文献3 400篇，其他方式检索获得3篇。经过查重、筛选及质量评价后最终纳入文献19篇[6-24]，其中1篇文献[6]包括2项研究，因此共纳入20项研究。文献筛选流程及结果见图1。
图1 文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征及偏倚风险评价结果
表1 纳入研究的基本特征
2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果(见表2～表4)
表2 纳入病例-对照研究的偏倚风险评价结果 单位：分
表3 纳入队列研究的偏倚风险评价结果 单位：分
表4 纳入横断面研究的偏倚风险评价结果 单位：分
2.4 Meta分析结果
2.4.1 部分危险因素与创伤病人TIC关系的Meta分析(见表5)
表5 部分危险因素与创伤病人TIC关系的Meta分析
2.4.2 乳酸
1项研究[23]显示，乳酸是急诊重症创伤病人发生TIC的独立危险因素。
2.4.3 碱剩余
1项研究[16]显示，碱过剩(base excess,BE)<-8 mmol/L是多发伤病人发生ATC的独立危险因素。
2.4.4 代谢性酸中毒
共纳入2项研究[17,24]。1项研究[17]显示，pH值<7.35是TIC发生的独立危险因素。1项研究[24]显示，HCO3-<22 mmol/L是多发伤病人发生TIC的独立危险因素。
1181 Hydrogen medicine: research advance, controversy and challenges
2.4.5 血糖
共纳入2项研究[12,21]。但由于该2项研究[12,21]比较的血糖水平不一致，故未进行数据合并，仅进行描述性分析，结果均显示血糖增高是创伤病人发生TIC的危险因素。
2.4.6 大量液体输入
共纳入2项研究[13,18]。1项研究[13]指出，复苏时总液体输入量>4 L是单纯性脑损伤病人发生急性创伤性凝血功能障碍(acute traumatic coagulopathy,ATC)的危险因素。1项研究[18]显示，限制性液体复苏是创伤病人发生TIC的保护因素。
2.5 敏感性分析(见表6)
表6 敏感性分析结果
创伤是40岁以下人群死亡的主要原因，其中创伤性脑损伤是最常见的外伤致死原因[25]。世界卫生组织的一项报告显示，每年约有580万人死于创伤，占世界死亡人数的10%，几乎每5 s就有1人因创伤而死亡[26]。TIC在创伤病人中很常见，而由于TIC的定义不一且与研究对象的纳入标准不同等因素，其报告的发病率为10%～97%[8]。TIC是一种不局限于创伤部位的广泛微血管出血的继发性出血，可发生于创伤后的任何时间，根据病理性机制以及发生时间的不同，通常包括ATC和复苏相关性凝血功能障碍(resuscitation-associated coagulopathy,RAC)[27]，是导致创伤后出血的重要机制之一[28]，从而使病人输血需求增加、器官衰竭、死亡率增加[29]，且已有研究证明TIC是创伤病人预后不良的独立危险因素，因此，早期识别TIC的危险因素对于降低创伤病人TIC的发生率意义重大[30]。
创伤的严重程度与创伤凝血功能障碍相关[31]。Cohen等[30]通过凝血酶原片段的增加证实了随着病人创伤程度的加重，凝血酶产生的水平增加。Lustenberger等[7，11]仅针对创伤性脑损伤病人进行研究，得出头颈部AIS评分为5分是TIC发生的独立危险因素，与本研究结果一致。Dekker等[32]的研究中，伴有TIC的病人与未发生TIC的病人相比头颈部AIS得分更高，即有更严重的脑损伤，但伴有和不伴有急性凝血病的病人的总ISS值和颅外ISS值相似，而ISS评分差别不大的结论与大多数研究结果存在差异，这可能与其研究样本量较小有关。通常当病人的ISS评分>15分时，创伤就被定义为严重[28]。Maegele等[33]的研究中发现，发生凝血功能障碍的病人入院时ISS评分≥16分，凝血功能障碍的发生率随着ISS评分的升高而增加。程亚娟等[22]也得出相似的结论。李雄深[19]纳入ISS评分>16分的创伤病人，以25分为界进行分层分析，得出ISS评分>25分为ATC发生的预测因素。综上，ISS评分越高，创伤病人TIC的发生率更高。GCS评分在临床上用于评估病人的意识障碍程度，当GCS评分≤8分时则存在昏迷，在创伤病人中通常提示更加严重的创伤程度[21]。研究表明，GCS评分越低，病人发生TIC的可能性就越高[34]。李松[35]的研究也显示，GCS评分是单纯性颅脑损伤病人ATC的独立危险因素，并建议在院前阶段即应采取经验疗法进行干预。Keller等[36]指出，GCS评分正常的颅脑损伤患儿并没有需要治疗的显著凝血异常，GCS评分<14分的儿童有颅内损伤和凝血障碍的风险，这种风险与GCS评分成反比。GCS<8分的儿童应在入院时准备新鲜冷冻血浆。Turtay等[37]的研究发现，GCS与凝血参数APTT、INR、D-二聚体和纤维蛋白原水平存在显著关系，并且随着GCS得分的降低，纤维蛋白溶解系统的激活增加，凝血参数随着创伤的严重程度而变化。而病人发生TIC的风险随着创伤严重程度的增加而增加并非仅发生于单纯性脑损伤病人中，在其他创伤病人中也有类似的结论[9]，且创伤部位的数量似乎也在TIC的发展中发挥作用[31]。Lee等[25]指出，TIC是由组织损伤和休克共同作用引起的，与损伤的主要部位无关。Turtay等[37]进一步分析单纯性脑损伤病人、非单纯性脑损伤病人、其他部位损伤病人的凝血参数发现凝血异常存在明显差异。Gando等[38]证明，脑损伤病人的组织因子水平高于非脑损伤病人，而单纯性脑损伤后纤溶酶的激活及其抑制作用与无脑损伤的创伤病人相似。综上，无论是否合并脑损伤，严重创伤病人均有发生TIC的风险，并随着创伤严重程度的增加风险也进一步增高，但目前针对不同部位损伤的分类比较的研究数据较少，无法进一步得出不同损伤类型对凝血异常的具体影响或区别。
有研究表明，颅脑损伤病人TIC的发生率显著高于其他部位损伤的病人，三分之一的创伤性脑损伤病人表现出凝血功能障碍的迹象，60%的重型颅脑损伤病人可能发生TIC，而在轻度颅脑损伤病人中TIC并不常见[33]。创伤性脑损伤已被证实是发生TIC的独立危险因素[31]，并往往通过颅内出血、颅外出血或两者同时显著影响病人的疾病进程，其特征是由于损伤的大脑广泛释放组织因子导致纤溶亢进[39]。大脑中含有丰富的组织因子血小板生成素，在病人遭受脑损伤后释放到循环中，从而激活外源性凝血途径，导致纤维蛋白沉积、血小板活化、促炎介质释放和持续的不受抑制的凝血，这种不受调节的促凝环境最初导致微血管血栓形成，进一步导致组织损伤，最终导致凝血因子消耗和出血，出现消耗性凝血障碍状态，引起多器官功能障碍，增加死亡风险[30,40]。颜永强等[21]也认为，可能是损伤导致的血管撕裂及脑组织的破坏促进了组织因子的释放，从而通过外源性凝血途径的激活来引起凝血病。本研究结果显示，合并重型颅脑损伤是创伤病人发生TIC的危险因素。但脑损伤类型对TIC的发生是否有影响尚存在争议。Meta分析结果显示，蛛网膜下腔出血、脑室出血、硬膜下血肿是TIC发生的危险因素。Franschman等[41]研究结果表明，TIC在有脑出血或存在脑组织肿胀的病人中更为常见。Abdelmalik等[13]研究显示，脑出血是TIC发生的独立危险因素。郭旭等[42]的研究显示，头颅CT复查出现血肿增大是TIC发生的独立危险因素。包义君等[14]根据不同的脑损伤类型研究TIC发生的危险因素，发现脑室内出血、硬膜下血肿是TIC发生的独立危险因素，而硬膜外血肿、蛛网膜下腔出血、颅骨骨折、开放性损伤等脑损伤类型并非是TIC发生的独立危险因素。而Lustenberger等[7]的研究结果却显示颅底骨折是重度脑损伤病人TIC发生的独立危险因素。CT中线移位也与该病的发生显著相关[14]，Talving等[6]对单纯性脑损伤病人研究时也得出了相似的结论，但在脑损伤合并其他部位损伤的病人中CT中线移位并非是TIC发生的独立危险因素。Franschman等[41]指出，TIC在有脑出血或存在脑组织肿胀的病人中更为常见。
休克往往被认为是TIC的独立危险因素。休克主要从组织损伤、低灌注、儿茶酚胺激增和炎症等几个方面来破坏血管内皮细胞糖萼，从而诱导ATC的发生[43]。本研究也显示，休克是影响TIC发生的危险因素。为了尽可能减少休克对机体造成的损伤，正确的液体复苏是关键。赵兵刚等[44]对常规液体复苏与限制性液体复苏进行比较发现，采用限制性液体复苏的病人APTT、TT、PT等凝血功能指标和BE、二氧化碳分压(PaCO2)、氧分压(PaO2)等血气分析指标均得到了显著改善。此外，一些研究单独研究了收缩压与TIC的关系[6-7,45]。收缩压在某些研究中被用作诊断低灌注的参数[3]，而创伤性脑损伤降低了使用血压作为低灌注决定因素的准确性，制定的收缩压标准取决于主要创伤的部位[28]。本研究针对收缩压这一影响因素纳入文献的研究对象均为脑损伤病人，Meta分析结果显示，收缩压<90 mmHg是病人发生TIC的独立危险因素。Mitra等[45]开发的评估工具COAST评分中，收缩压<90 mmHg是ATC发生的预测因素。Wafaisade等[46]在其研究中以收缩压≤90 mmHg定义持续休克状态，发现其与发生TIC的风险增加近3倍有关。
酸中毒是创伤病人发生TIC的独立危险因素，且酸中毒、凝血障碍与低体温三者相互影响、相互作用构成恶性循环，可进一步加重临床症状[47]。酸中毒会损害血浆蛋白酶的功能、引起纤溶亢进、抑制凝血因子活性、导致血小板功能障碍等，从而使几乎所有凝血阶段都受到损害[28]。由于创伤时出现低血压和低灌注，当失血超过30%时氧的输送会减少，无氧糖酵解会增强，导致组织灌注不足，表现为乳酸酸中毒[48]，乳酸水平能直接预测创伤病人TIC的发生[23]。在代谢性酸中毒和乳酸水平升高的病人中，创伤性脑损伤相关的凝血病变得更为严重[32]。此外，Savioli等[28]发现，当pH值减小时，血小板、凝血因子、凝血酶、纤维蛋白原等均受到影响，还可引起血小板介导的中性粒细胞促炎症反应增加。BE和BD均是指碱剩余，其中BE负值增大提示代谢性酸中毒，BD正值越大提示代谢性酸中毒。碱剩余与血乳酸水平密切相关，反映了组织灌注不足的严重程度[9]，同时由于其在临床中更易获得，通常被用作乳酸酸中毒的替代标志物[49]。而血乳酸或碱剩余也是推荐的作为评估和监测出血、严重低灌注和休克的指标[19,23]。Savioli等[31]研究表明，BE与TIC的发展相关。Cohen等[30]证明，在脑损伤人群中，BD是凝血障碍的独立预测因子。Dekker等[32]发现，发生ATC的脑损伤病人pH值与未发生ATC者pH值相当，但BD值和乳酸水平更高。Huh等[48]对创伤患儿进行研究发现，乳酸和BD在死亡率预测的特异性上都有很好的准确性；
且在这2种指标之间，乳酸与住院死亡率独立相关；
此外，乳酸和BD都与早期输血有关，但只有BD与早期手术有关。而在Davis等[50]的研究中，BD与死亡率以及血液制品的使用独立相关，且在识别严重创伤病人的休克、复苏需求和死亡风险方面优于乳酸。还有研究指出，BD比pH值能更好地预测创伤病人的预后，而乳酸与BD相比是一个更好的预后预测因子[51]。
创伤后热量丢失、产热减少、液体输入、麻醉或镇静对体温调节的影响等多种因素可导致低体温。有数据显示，入院时多达66%的严重创伤病人会发生低体温[52]，在对抵达急诊室时体温过低的创伤病人的研究发现，病人的平均温度为33.5 ℃[47]。低温对凝血和血流动力学系统有潜在的严重生理影响，尤其是血管、四肢、骨盆和腹部创伤似乎与低体温的发生有关，多发伤病人的总体创伤严重程度与低温的程度也存在相关性[52]。低温可抑制血小板的功能、降低凝血因子的酶活性、诱导纤维蛋白溶解的激活，当体温低于36 ℃时，血小板功能和凝血因子活性开始明显下降，在33 ℃以下显著降低[28]。当体温<33 ℃时可引起TIC，此时尽管凝血因子水平正常，但其功能却不足正常温度时凝血因子缺乏状态下各凝血因子活性的50%[53]。此外，体温每下降1 ℃，血小板功能将下降10%[54]。而且，低体温与酸中毒、凝血障碍合称为“致死三联征”，其三者相互作用形成恶性循环[28]。而低体温对凝血功能的影响可通过复温逆转[47]，因此，尽早复温是治疗的重点，关键在于根据病人病情及医疗技术水平，平衡好疗效及并发症后选择合适的复温方法[55]。
血小板在凝血过程中发挥着非常重要的作用，本研究也显示，血小板计数降低是TIC发生的独立危险因素。目前较明确的导致创伤病人血小板计数减低的原因主要包括：出血导致血小板数量的直接减少；
创伤时血小板过度活化，从而使血小板对随后的刺激无反应[56]。高建波[57]指出，血小板计数的减少可能与创伤病人炎症反应、凝血纤溶系统、免疫系统相互作用，致使机体造血系统受到影响，从而使血小板生成减少有关。目前有关TIC发生影响因素的研究主要集中于血小板的数量，而有关早期血小板功能障碍的问题研究较少，因为传统的血浆检测不能确定血小板功能。Wohlauer等[58]使用血栓弹力图-血小板图检测血小板的功能，在严重创伤后、大量液体或血液输注之前就出现血小板功能障碍，此时尽管血小板数量充足，但仍存在功能障碍。Rani等[40]研究结果表明，创伤病人中血小板的数量和功能存在定性和定量的损害，从而增加了病人出血的风险。有研究表明，由于组织损伤和低灌注致二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)广泛释放到体循环中从而导致明显的凝血功能障碍，血小板异常可能是损伤后早期和重要的紊乱[57]，最早的止血异常显示为ADP位点血小板反应性显著降低[58]。先前有研究表明，在失血性休克和头部损伤后，血小板刺激对ADP激动作用的减弱，血小板对ADP反应的减弱在危及生命的损伤后的非幸存者中比幸存者更明显[59-60]。Ramsey等[61]通过凝血酶途径来解释血小板功能障碍在TIC发生中的作用。但无论是从数量还是功能来看，血小板影响TIC发生的机制尚未完全明确，但其数量减少和功能障碍均可导致TIC的发生，因此，Wohlauer等[58]建议早期血小板输注对有TIC风险的严重创伤病人有潜在作用。
创伤性脑损伤后血红蛋白浓度降低和高血糖也很常见，并可能通过诱发继发性脑损伤而增加死亡率[62]。林青伟等[63]对发生TIC和未发生TIC的创伤性肺损伤病人进行比较发现，发生TIC组的血红蛋白显著降低。创伤可使机体发生应激性胰岛素抵抗，从而使葡萄糖的氧化利用发生障碍，机体分泌过多的胰岛素以维持血糖稳定，最终导致糖代谢紊乱，发生高胰岛素血症、继发性高血糖等[64]。随着创伤严重程度的增加，病人的胰岛素抵抗和高血糖也更加严重[65]。严重创伤所引发的组织缺血缺氧可促进葡萄糖无氧酵解，同时二者又均可促进乳酸生成，从而形成恶性循环[66]，继而影响凝血功能[65]。有研究显示，严重创伤病人中高血糖的发生率可高达65.42%[67]。徐跃等[68]研究发现，TIC的发生率随着血糖的升高而增高，而TIC病人的生存率与血糖水平呈负相关。胡晓璐等[67]通过比较不同血糖水平病人的凝血指标、血气分析指标发现，高血糖与凝血障碍及酸中毒呈明显正相关。
大多数研究认为TIC发生的唯一原因是大量输液或输血导致凝血因子被稀释所致[28]。但随着研究的深入，发现TIC是多因素影响的结果。Wohlauer等[69]试验证明，血液稀释在TIC发病机制中所起到的作用不及酸中毒和低体温那样关键。Savioli等[28]也指出大量液体输入是影响TIC发生的因素但并非主要原因。有研究从与创伤有关的病理生理过程(急性TIC)、医源性因素(复苏操作引起的凝血障碍)、其他有害因素(医源性和病理生理性)3个方面分析TIC的病理学机制，其中大量液体输入即是由于复苏操作引起的凝血障碍[28,70]。Noel等[71]认为，相对于ATC的“致死三联征”，低体温、酸中毒、凝血功能障碍和血液稀释则应被看作为是RAC中的“致死四联征”。但本研究纳入研究中仅1项研究指出，当复苏时总液体输入量>4 L时是病人发生ATC的危险因素[13]。1项研究显示，复苏时限制液体输入可能可减少创伤病人TIC的发生，该2项研究数据无法直接进行合并分析，通过目前的数据也仅能明确复苏时输入液体量过多会促进TIC的发生[18]，这与Wafaisade等[46]的研究结果相类似。Maegele等[33]研究显示，随着院前静脉输液量的增加，TIC的发病率也在增加，大于2 000 mL输液量的病人中有超过40%者发生TIC，>3 000 mL输液量的病人中有超过50%者发生TIC，>4 000 mL输液量的病人中有超过70%者发生TIC，而当输液量限制为最多500 mL时有10%者发生凝血障碍。因此输入液体量对于TIC的影响也还需要更多数据以进一步研究。沈哲源[72]在研究中指出，稀释液体种类及稀释程度的不同对凝血功能的影响也不同。但对于液体种类或输入量的影响尚缺乏相关数据以进一步比较研究。
综上所述，创伤严重程度(GCS评分≤8分、ISS评分、头颈部AIS评分)、颅脑损伤(合并重型颅脑损伤、蛛网膜下腔出血、脑室出血、硬膜下血肿、CT中线移位)、收缩压<90 mmHg、合并休克、碱剩余、低体温、血小板计数、血红蛋白等为创伤病人TIC发生的危险因素。当然，本研究也存在局限性：①语言的限制可能影响检索文献的全面性；
②部分危险因素纳入研究数量较少，可能影响Meta分析结果；
③研究间对部分危险因素的定义或判别标准不同，无法进行数据合并，从而无法进一步明确某些因素对TIC的影响；
④相关数据较少，从而无法进一步比较影响不同损伤部位TIC发生的因素之间的差异。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
