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孙俊枝 郭春燕 武丽芳 于建设
内蒙古医科大学附属医院麻醉科（呼和浩特 010050）
随着外科腹腔镜技术的发展，许多妇科手术如子宫切除术、子宫肌瘤剥除术、卵巢囊肿剥除术等均可在腹腔镜下完成。虽然腹腔镜手术的创伤较传统开腹手术小，但由于手术创伤和人工气腹，手术后仍会产生中到重度疼痛。且腹腔镜手术术后疼痛特征与剖腹手术明显不同，主要为内脏痛［1-2］。κ-受体激动剂介导的内脏镇痛对此类患者术后镇痛特别有效［3-4］。纳布啡是一种阿片受体的混合激动-拮抗剂，具有κ 受体激动和μ 受体拮抗效应。因此其在内脏痛的治疗中存在一定的优势［5-6］。且纳布啡具有μ 受体拮抗作用，与纯阿片受体激动剂（如舒芬太尼、芬太尼）合用时，不但可以通过增加阿片受体的密度和活性［7］，改善镇痛作用，还可以部分逆转或阻断由这些药物引起的恶心、呕吐、呼吸抑制等副作用［8］。因此纳布啡联合其他阿片类药物被很多学者研究应用于腹腔镜术后镇痛［8］，但关于纳布啡与氢吗啡酮联合用于妇科腹腔镜术后镇痛最佳配伍剂量的研究极少，且不同剂量阿片类药物配伍会产生较大的镇痛差异及不良反应。本研究主要观察不同配伍剂量的纳布啡联合氢吗啡酮对妇科腹腔镜患者术后镇痛效应的影响，为临床合理用药提供依据。
1.1 一般资料选择我院2019年4月至2020年4月全身麻醉下行择期腹腔镜妇科手术（包括卵巢肿瘤剥除术、子宫肌瘤剔除术、子宫切除术）患者，年龄40 ～65 岁，体质量指数（BMI）：19～29 kg/m2，ASA Ⅰ或Ⅱ级。排除标准：腹部手术史；
弥漫性腹膜炎；
巨大子宫或盆腔严重粘连者；
心动过缓（HR ＜50 次/min），低血压（SBP ＜90 mmHg）；
肺功能低下；
合并其他凝血功能障碍、严重脑、肝肾功能不全、内分泌系统疾病以及严重感染性疾病；
患者有严重的精神心理疾患不能配合治疗和语言障碍患者；
疑或确有酒精、药物滥用病史；
对阿片类药物过敏的患者；
胃排空受限及胃瘫患者；
肠蠕动减弱及肠梗阻患者；
近期参加过其他药物的临床试验者（4 周内）。本研究已获我院伦理委员会批准通过，均取得患者或家属的知情同意。
1.2 麻醉方法所有患者入室后，常规监测ECG、HR、SPO2、BP、BIS。开放外周静脉，麻醉诱导和维持均采用统一用药方案，术中调整丙泊酚和瑞芬太尼的输注速率，使维持BIS 值在45～55 之间，血压波动控制在基础值的±20%。缝皮时，连接便携式自控静脉镇痛泵，所有患者皮肤切口均给予0.5%罗哌卡因10 mL 逐层浸润局部麻醉。术毕停用丙泊酚和瑞芬太尼，待患者完全清醒后拔除气管导管后送入麻醉后监护室（postanesthesia care unit，PACU）。
1.3 术后镇痛所有患者均采用术后经静脉自控镇痛（PCIA）。根据随机数字表及进入试验顺序分为A、B、C、D、E 5 组。A 组：纳布啡（宜昌人福药业有限责任公司，批号：H20130127）0.75 mg/mL+氢吗啡酮（宜昌人福药业有限责任公司，批号：H20120100）25 μg/mL；
B组：纳布啡0.67 mg/mL+氢吗啡酮33 μg/mL；
C 组：纳布啡0.5 mg/mL+氢吗啡酮50 μg/mL；
D 组：纳布啡0.33 mg/mL+氢吗啡酮67 μg/mL；
E 组：纳布啡0.25 mg/mL+氢吗啡酮75 μg/mL。镇痛泵的总容量为100 mL，全部5 组均加入帕洛诺司琼0.25 mg。PCIA参数设置：生理盐水稀释至100 mL，负荷剂量2 mL，背景剂量1 mL/h，bolus 2 mL/次，锁定时间10 min。维持时间24 h，镇痛管理全部采用智能化患者自控镇痛（artificial intelligence patient-controlled analgesia，Ai-PCA），所有患者均由同一位不明患者分组及给药情况的麻醉医师进行随访。
1.4 观察指标记录患者出PACU 时及术后4、8、12、24 h 静息和活动时（咳嗽时）的疼痛VAS 评分（0 分，不痛；
10 分，无法忍受的剧痛；
＜4 分，镇痛有效；
≥4分镇痛无效）及镇静Ramsay评分（1分：烦躁不安；
2 分：安静合作；
3 分：嗜睡能听从指令；
4 分：睡眠但可唤醒；
5 分：睡眠，对强烈刺激有反应，反应迟钝；
6 分：深睡状态，呼唤不醒；
2～4 分，镇静满意；
5～6 分，镇静过度）。记录术后24 h PCA 总次数和PCA 有效次数。记录术后24 h 恶心呕吐、皮肤瘙痒、嗜睡、呼吸抑制（判定标准：出现呼吸频率＜8 次/min，或呼吸暂停时间＞20 s，或鼻吸氧（2 L/min）的情况下SPO2＜90%时，即为呼吸抑制）等不良反应的发生情况以及患者的镇痛满意度评分。
1.5 统计分析
1.5.1 样本量计算主要疗效指标（静息和活动VAS 镇痛评分）的组间比较采用优效性检验，按照α= 0.05，检验效能1-β= 0.8，参考以往文献、临床经验，根据VAS 组间差异为2，标准差SD 为1.3，计算统计学样本（考虑20%样本脱落率），样本量为每组至少33 例。五组共165 例患者。
1.5.2 统计学方法采用SPSS 21.0 软件进行数据处理。正态计量资料以均数±标准差表示，组内比较采用重复测量资料方差分析，组间比较采用单因素方差分析；
计数资料采用例（%）表示，比较采用χ2检验或Fisher 检验，采用Bonferroni 方法校正；
P＜0.05 为差异有统计学意义。
2.1 一般资料比较本研究共纳入165 例患者，每组33 例，五组患者年龄、BMI、ASA 分级、手术时长、手术方式差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。
表1 5 组患者一般资料比较Tab.1 Comparison of general data between the five groups±s
表1 5 组患者一般资料比较Tab.1 Comparison of general data between the five groups±s
组别A 组B 组C 组D 组E 组F/χ2值P 值例数33 33 33 33 33年龄（岁）49.06±6.50 48.15±6.07 48.55±6.46 47.12±6.43 49.06±5.85 0.54 0.70体质量指数（kg/m2）23.06±2.82 24.36±2.71 23.12±2.26 24.32±2.60 24.22±3.09 1.49 0.21 ASA 分级（Ⅰ/Ⅱ，例）22/11 25/8 23/10 20/13 24/9 2.10 0.72手术时长（min）88.19±21.89 91.06±19.54 94.60±16.09 93.03±17.55 87.97±20.92 0.76 0.55手术方式（例）子宫切除11 11 12 13 14 1.02 0.99子宫肌瘤剔除10 11 10 10 9卵巢肿瘤切除12 11 11 10 10
2.2 术后VAS评分及Ramsay评分比较5组患者出PACU 及术后4、8、12、24 h 静息VAS 评分、镇静Ramsay 评分差异无统计学意义（P＞0.05）。A 组患者术后8、12、24 h 活动VAS 评分明显高于其他4 组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。
表2 5 组术后各时间点静息和活动VAS 评分及Ramsay 评分比较Tab.2 Comparison of resting and active VAS scores and Ramsay scores in five groups at different postoperative time ±s，分
表2 5 组术后各时间点静息和活动VAS 评分及Ramsay 评分比较Tab.2 Comparison of resting and active VAS scores and Ramsay scores in five groups at different postoperative time ±s，分
注：与A 组相比，*P ＜0.05
指标静息VAS 评分组别T0 T1 T2 T3 T4 A B C D E例数33 33 33 33 33 F 值P 值活动VAS 评分A B C D E 33 33 33 33 33 F 值P 值镇静Ram-say 评分A B C D E 33 33 33 33 33 F 值P 值1.21±1.21 1.24±1.09 1.03±1.58 1.39±1.20 1.06±1.00 0.55 0.69 2.70±1.21 2.42±1.41 2.67±1.43 2.30±1.04 2.00±1.17 1.54 0.19 2.15±0.83 2.30±0.77 2.36±0.82 2.27±0.91 2.21±0.65 0.25 0.91 1.67±1.41 1.52±1.37 1.00±1.25 1.24±1.03 1.18±1.33 1.43 0.23 2.97±1.19 2.70±1.60 2.12±1.34 2.18±1.33 2.33±1.41 2.29 0.06 2.48±0.83 2.55±0.79 2.33±0.92 2.21±0.82 2.61±0.79 2.03 0.08 1.30±1.26 1.58±1.46 1.52±1.44 1.33±1.19 1.27±0.98 0.37 0.83 4.49±1.39 3.18±1.13*3.09±1.49*2.76±1.48*3.06±1.12*8.47＜0.001 2.33±0.60 2.52±0.83 2.42±0.87 2.24±0.75 2.51±0.79 0.77 0.54 2.37±1.32 2.18±1.26 2.24±1.20 2.24±1.12 2.12±1.17 0.18 0.95 4.12±1.00 2.70±1.33*2.24±1.20*2.24±1.12*2.67±1.27*13.97＜0.001 2.30±0.64 2.24±0.75 2.66±0.82 2.42±0.86 2.58±0.83 1.71 0.15 2.78±1.41 2.42±1.20 2.09±1.67 2.18±1.40 2.27±1.23 1.27 0.28 4.03±0.85 2.79±1.36*2.67±1.31*2.76±1.37*2.82±1.18*7.11＜0.001 2.09±0.38 2.18±0.53 2.18±0.46 2.24±0.56 2.03±0.30 1.12 0.35
2.3 术后24 h 内镇痛泵总按压次数和有效按压次数比较A 组患者术后24 h 总压次数和有效按压次数均明显多于其他4 组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。
表3 5 组患者术后24 h 内镇痛泵总按压次数和有效按压次数比较Tab.3 Comparison of total and effective pressing times of PCIA within 24 hours after surgery in five groups ±s，次
表3 5 组患者术后24 h 内镇痛泵总按压次数和有效按压次数比较Tab.3 Comparison of total and effective pressing times of PCIA within 24 hours after surgery in five groups ±s，次
注：与A 组相比，*P ＜0.05
组别A B C D E例数33 33 33 33 33 F 值P 值总按压次数8.54±5.56 3.73±3.31*2.42±2.36*2.94±2.21*2.21±2.04*20.08＜0.001有效按压次数5.91±4.26 2.64±2.28*1.67±1.73*2.27±1.64*1.48±1.52*17.10＜0.001
2.4 术后24 h 内不良反应的比较5 组患者不良反应的比较结果显示，5 组患者术后24 h 内嗜睡、呼吸抑制、皮肤瘙痒的发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。D组、E组恶心、呕吐的发生率明显高于A、B、C组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表4。
表4 5 组患者术后24 h 内不良反应的比较Tab.4 Comparison of adverse reactions within 24 hours after surgery in five groups例（%）
2.5 镇痛满意度比较5 组患者镇痛满意度比较，B，C 组的镇痛满意度明显高于其他3 组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表5。
表5 5 组患者镇痛满意度评分比较Tab.5 Comparison of analgesia satisfaction score in five groups±s，分
表5 5 组患者镇痛满意度评分比较Tab.5 Comparison of analgesia satisfaction score in five groups±s，分
注：与A、D、E 组相比，*P ＜0.05
组别A 组B 组C 组D 组E 组F 值P 值例数33 33 33 33 33满意度7.18±1.78 8.36±1.48*8.27±1.46*7.15±1.58 7.03±1.47 5.88＜0.001
妇科腹腔镜手术后镇痛常采用PCIA。目前，临床上PCIA 最常用的镇痛药物仍以传统的阿片类药物（如舒芬太尼）为主。但舒芬太尼作用时间长，易在体内蓄积，可引起致命的呼吸抑制等并发症。氢吗啡酮是吗啡的半合成衍生物，通过选择性激动中枢神经系统μ 受体起到镇痛作用。与其他阿片类药物相比，氢吗啡酮具有起效快，代谢产物活性低，呼吸抑制及神经毒性等不良反应少等［9-10］宝贵优点。纳布啡是一种新型阿片类药物，为κ 受体激动剂和μ 受体部分拮抗剂，其可通过激动κ 受体对内脏痛发挥确切的镇痛作用，同时可部分拮抗μ 受体引起的恶心、呕吐、呼吸抑制等不良反应，因此特别适用于腹部手术患者的术后镇痛［11］。有研究［12］表明，纳布啡复合氢吗啡酮可有效减轻剖宫产术后疼痛，且不良反应发生率较低，还有研究表明，纳布啡复合氢吗啡酮用于胃肠道术后PCIA效果优于舒芬太尼复合纳布啡［11］。但关于纳布啡与氢吗啡酮联合用于妇科腹腔镜术后镇痛的研究极少，本研究对不同配伍剂量氢吗啡酮复合纳布啡用于妇科腹腔镜术后PCIA 的效果进行评价，为此类患者术后镇痛管理提供参考。
本研究结果表明，纳布啡0.67 mg/mL+氢吗啡酮33 μg/mL 及纳布啡0.5 mg/mL+氢吗啡酮50 μg/mL PCIA 用于妇科腹腔镜术后24 h 镇痛均可获得满意的镇痛效果，妇科腹腔镜术后患者出PACU 及术后4 h 各组静息及运动VAS 评分无差异，可能是与术中的镇痛药物残留有关，随着药物在体内的衰减，PCIA 起主要作用。术后8、12、24 h，A 组患者运动VAS评分明显高于其他四组，PCA总次数和有效按压次数均高于其他四组，镇痛效果欠佳。运动时VAS 评分增加可能与运动时患者的内脏痛和切口痛均增加有关。提示纳布啡0.75 mg/mL+氢吗啡酮25 μg/mL PCIA 用于妇科腹腔镜手术并不能达到满意的镇痛效果，这可能与纳布啡的镇痛效果并不与其剂量呈正相关，达到适宜剂量后，增加纳布啡浓度，镇痛效果并不会增加［11］。Ramsay 镇静评分结果显示，五组患者术后各时间点镇静效果相同，且镇静评分均在2 ～4 分之间，镇静深度适宜。纳布啡0.33 mg/mL+氢吗啡酮67 μg/mL 和纳布啡0.25 mg/mL+氢吗啡酮75 μg/mL 恶心、呕吐的发生率明显高于其他三组，可能与氢吗啡酮的剂量增加有关，氢吗啡酮为纯阿片受体激动剂，其剂量增加会导致阿片类药物相关的恶心呕吐发生率增加。而其他三组配伍剂量纳布啡的比例相对较高，纳布啡是阿片类受体激动-拮抗药，与纯阿片受体激动剂不同，其本身对胃肠道平滑肌的影响较低［12］，因此恶心呕吐不良反应的发生率较低。另外，纳布啡配伍其他阿片类药物时在一定程度上会抑制催吐化学受体触发区兴奋性介质的合成与释放［13］，进而可降低其他阿片类药物恶心呕吐的发生率。本研究结果显示，各组患者嗜睡及呼吸抑制的发生率无差别，可能与阿片类药物剂量适宜有关。另外，纳布啡为κ 受体激动剂/μ受体部分拮抗剂，因κ 受体主要分布在脊髓，所以纳布啡的呼吸抑制作用较弱，且其呼吸抑制作用具有封顶效应［14］；
纳布啡也可部分拮抗μ 受体激动剂引起的呼吸抑制［15］。因此，本研究中无一例患者发生呼吸抑制。五组患者之间皮肤瘙痒的比较差异无统计学意义，而既往有研究表明，纳布啡可剂量依赖性的抑制瘙痒［15］，纳布啡曾被研究应用于治疗椎管内注射吗啡引起的皮肤瘙痒及尿毒症患者皮肤瘙痒的治疗［16］，本研究各组患者皮肤瘙痒的发生率无差别，可能与本研究样本量较小且阿片类药物静脉应用皮肤瘙痒的发生率本身较低有关［20］，因此，关于各组之间皮肤瘙痒的比较仍需大样本的临床研究来进一步明确。另外，本研究中，纳布啡0.33 mg/mL+氢吗啡酮67 μg/mL 和纳布啡0.25 mg/mL+氢吗啡酮75 μg/mL 组患者的镇痛满意度明显高于其他三组，可能与其镇痛效果好，且恶心、呕吐不良反应低有关。
值得一提的是，本研究全部采用智能化患者自控镇痛管理，与传统患者自控镇痛（PCA）管理相比，Ai-PCA 管理极大的提高了术后镇痛的患者自主性和医师参与度，患者可通过自控镇痛维持适当的镇痛效果，提高术后舒适度和降低不良反应［17］。麻醉医师术后可通过查看移动查房APP 随时了解患者的疼痛情况，不良反应及并发症出现情况，从而及时调整镇痛药物剂量及治疗相关不良反应及并发症。同时Ai-PCA 系统较传统PCA查房系统，保留的镇痛数据更加全面及客观［18］。因此，本研究采用Ai-PCA 系统以提高镇痛管理质量和确保试验数据的客观性和准确性。
综上所述，纳布啡0.67 mg/mL+氢吗啡酮33 μg/mL 及纳布啡0.5 mg/mL+氢吗啡酮50 μg/mL PCIA 用于妇科腹腔镜术后24 h 镇痛均可获得满意的镇痛效果，且恶心呕吐不良反应发生率较低，镇痛满意度较高。但本研究样本量较少，对不良反应的观察仍不充分，上述两种配伍剂量是否有差别仍需进一步研究来证实。
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