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吴梦雨，张健锋
（南通大学附属医院消化内科，南通 226001）
超声内镜引导下细针穿刺抽吸/活检术（endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration/biopsy，EUS-FNA/B）是指在EUS 实时引导下使用不同型号的穿刺针对病变部位进行抽吸活检，获得目标病变组织以用于病理学诊断的方法。与传统外科手术相比，使用FNA/B 获取病理标本对机体创伤小、患者恢复快、成本低，现已成为获取胃肠道及其邻近器官病变组织以明确诊断的一线取样程序[1]。
FNA/B 的诊断作用受到多种因素的共同影响，包括操作者的经验与水平、穿刺方法的选择（如负压的使用、干湿法、扇形法与敲门法、经针道活检技术）、穿刺针的大小和类型、病变位置等，如何根据病灶特点选择合适的穿刺针和穿刺方法以优化FNA/B仍存在争议。
获取充分病理组织的前提条件之一是选择恰当的穿刺针。与FNA 针相比，FNB 针的特点是其具有侧面斜切孔道或倒钩，这种设计有助于改善组织获取，提高样本充分性。另外，目前应用较多的是19 G、22 G、25 G 3 种规格的穿刺针，其中22 G 穿刺针在临床中应用最为广泛。目前仍不确定何种穿刺针诊断效果更好，《中国内镜超声引导下细针穿刺抽吸/活检术应用指南（2021，上海）》[2]指出，穿刺针的选择应综合考虑病变的解剖学部位和类型、标本倾向的处理模式及操作者的经验。
尽管FNA/B 操作者可根据病变及标本特点选择最恰当的穿刺针与穿刺方法以最大限度地发挥其诊断能力，但其诊断效果在既往报道[3]中仍有较大差异，且其假阴性率可达15%～17%。FNA/B 相关辅助技术，包括弹性成像、声学造影技术、快速现场评估（rapid on-site evaluation，ROSE）、宏观现场评估（macroscopic on-site evaluation，MOSE）等均有助于指导穿刺过程，提高FNA/B 诊断率，减少假阴性的发生。
EUS 弹性成像是通过使用探头对目标组织加压使其变形，由于不同病变的软硬度、弹性存在差异，加压变形产生的位移速度不同，经过软件分析处理后可在显示器上表现为不同颜色的图像。弹性成像可分为定性与定量两种类型，定性分析主观性强，定量分析，包括应变比（strain ratio，SR）和应变直方图有助于降低定性分析主观色彩判断组织硬度所产生的人工偏倚。有研究[4]表明，定量弹性成像对于胰腺实性肿块有着良好的诊断效果，SR 检测胰腺恶性肿瘤的敏感性和特异性分别为100%和92.9%。
不同病变的弹性系数不同，定量弹性成像有助于判断病变性质，确定良恶性病变的分界点，为FNA/B提供有效补充信息，在一定程度上减少了非必要的为明确病变性质而进行的FNA/B。研究[3，5]表明，良恶性病变的平均SR 存在显著差异，良性病变的SR 明显低于恶性病变。另外，研究[4]表明，SR＞6.04 或肿块弹性值＜0.05%对于恶性肿瘤的敏感性为100%，特异性分别接近于92.9%和85.7%，SR＞15.41 或肿块弹性值＜0.03%时，特异性可提高至100%。
弹性成像还可用于指导FNA/B 过程，利用良恶性病变以及同一病变内不同部位之间的组织硬度差异来精确地定位穿刺病变的较硬部分（在EUS 图像上显示为蓝色），减少阴性或非诊断性样本的风险。A.FACCIORUSSO 等[6]首次报道了实时弹性成像（real-time elastography，RTE）引导下的FNA，结果表明两者组合的诊断准确性、敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为94.4%、93.4%、100%、100%和72.7%。FNA 标本中细胞数量较少是其无法获取诊断的常见原因，往往导致重复FNA 操作和延误患者治疗[7]，A.FACCIORUSSO 等[6]认为RTE 指导下的FNA 能够避免细胞密度低的区域及病变坏死部分，从而提高样本充分性。
然而，弹性成像作为一种辅助手段，无法直接判断病变具体性质，故不能完全替代FNA/B[4，8-9]，但可为疾病的鉴别诊断提供额外的有用信息，有助于临床医师判断患者是否需要行FNA/B，并可在活检过程中指导穿刺靶点，另外当FNA/B 阴性时，弹性成像上的可疑发现有助于指导进一步的临床诊疗方案。
声学造影技术，又称增强EUS（contrast-enhanced endoscopic ultrasound，CE-EUS），通过静脉注射造影剂对目标病变进行实时灌注成像，提高了传统非增强EUS 的诊断性能，J.BUXBAUM 等[10]比较了在局灶性胰腺病变中EUS 与CE-EUS 的诊断效果，结果表明CE-EUS 可将EUS 诊断率从64.4%提高至91.1%。
CE-EUS 是对FNA/B 的有效补充，有助于改善FNA/B 诊断性能，提高病变检出率。M.KITANO 等[11]研究发现当CE-EUS 与FNA 联用时，FNA 敏感性从92.2%增至100%。在J.BUXBAUM 等[10]的研究中，FNA 无法明确的6 个病变可通过CE-EUS 进行正确分类并最终经手术证实。
CE-EUS 中的缺血区域与病变内的严重纤维化和坏死有关，该部位穿刺结果往往是假阴性的，CEEUS 联合FNA/B 有助于避开穿刺路径中的血管和病变内缺血区域[12]，继而提高穿刺诊断率与安全性。一项回顾性研究[13]表明FNA 对胰腺癌的诊断敏感性受CE-EUS 中缺血区域的影响，FNA 对于病变内有无缺血区域的敏感性分别为72.9%、94.3%，两者差异有统计学意义。A.SEICEAN 等[14]的研究表明常规FNA 与CH-EUS-FNA 的诊断准确性分别为78.4%、86.5%，穿刺时避开病变内的缺血区域改善了FNA对胰腺肿块的诊断准确性。
CE-EUS 改善了FNA/B 的诊断产量，但它并不能取代FNA/B，仅根据病变增强后特点来判断其性质是不太可能的，但CE-EUS 可以更精确地定位病变内的血管结构和局灶异常，有助于避免血管和坏死部位，选择更好的穿刺路径与穿刺点。另外，对于无法行FNA/B 及FNA/B 阴性的患者，CE-EUS 可为疾病的良恶性鉴别诊断提供重要的诊断信息。
ROSE 是指在穿刺过程中由现场细胞病理学家提供关于标本充分性的快速反馈，它似乎是优化FNA 诊断率的可靠工具[15]，可以避免用于病理诊断的标本不足。据报道[16-17]，ROSE 可将FNA 标本的充分性提高10%～30%，使FNA 诊断率提高10%～15%。研究[18]表明，现场细胞病理学评估提高了FNA 对于胰腺实性肿块的细胞学诊断率，明显减少了不充分样本的数量，且穿刺次数更少。
ROSE 有助于了解抽吸物是否属于诊断性标本，继而穿刺者可以通过调整穿刺方法或额外增加穿刺次数以获得充分标本进行病理诊断，它亦在一定程度上限制了建立诊断所需的穿刺次数。B.T.COLLINS 等[19]发现ROSE 可以将需重复FNA 的数量减少约50%。在有、无接受ROSE 的胰腺肿块患者中，恶性肿瘤诊断率与标本不充分的比例没有差异，但ROSE 组所需的穿刺次数更少[20]。
ROSE 指导下的FNA 诊断准确率可超过90%[21]。但许多机构中穿刺时通常没有现场细胞病理学家在场，这种情况下可由FNA 操作者代替执行ROSE 程序。然而，一项前瞻性对照试验[22]表明，与细胞病理学家相比，即使是受过培训的EUS 检查人员在评估标本充分性和判断病变良恶性方面仍不够准确。L.N.PEARSON 等[23]则认为由替代评估者执行ROSE，虽不如细胞病理学家准确，但仍具有成本效益。
然而，近年来FNB 的开发与使用对ROSE 的作用与需求提出了挑战。一项回顾性分析[24]显示，单纯FNB 与ROSE 联合FNA 对恶性病变的敏感性、特异性和准确性相似，FNB 可以消除对ROSE 的需求，且不会降低诊断准确性。M.ARENA 等[25]的研究也显示，单纯FNB 与ROSE 联合FNB 的诊断充分性和准确性是相似的。最近研究[26]表明，单纯FNB 的诊断效果不亚于FNA 联合ROSE，且单纯FNB 与更少的穿刺次数，更短的操作时间以及出色的组织学产量相关。
另外，ROSE 还可根据穿刺标本的特点，指导下一步穿刺方法，如果现场细胞病理学家始终能观察到血性抽吸物，则后续穿刺可选择在无负压抽吸情况下使用较小型号的穿刺针，或若穿刺获得的标本太少，则可施加负压进行抽吸[27-28]。ROSE 还可实时决定是否需要额外标本进行特殊分析，如疑似感染的微生物学培养或疑似淋巴瘤的流式细胞术[28]。
然而由于财力及人力资源有限，许多机构无法开展ROSE，此外，ROSE 增加了FNA 的持续时间[16]。最近，MOSE 被提倡用来评估病理诊断的标本量是否充足，它可能是样本充分性的实用和客观衡量标准[29]。MOSE 技术简单易学，通用性强，可由FNA/B 操作者完成，避免了额外劳动力及由此增加的成本，在无法开展ROSE 的机构中，MOSE 可确保获得足够的诊断样本[15]，被认为是ROSE 的潜在实用替代品[29]。
MOSE 通过肉眼检查标本，评估是否存在“蠕虫”样的可见核心，可以预测组织学标本充分性[30]。T.IWASHITA 等[31]研究了MOSE 中宏观可见核心（macroscopic visible core，MVC）与组织学核心的关系，结果表明91.1%的标本中存在MVC，78.9%的标本中存在组织学核心，有组织学核心存在的MVC 长度的受试者工作特征曲线显示MVC 截断长度为4 mm，MVC≥4 mm 组的组织学、细胞学和总体诊断率明显高于MVC＜4 mm 组。MVC≥4 mm 可作为标本充分性的指标，提高诊断率。在H.MASUTANI 等[32]的研究中，通过对FNA/B 标本在立体显微镜下进行样品分离处理并测量立体显微镜下可见白色核心（stereomicroscopically visible white cores，SVWC）长度，计算进行正确病理诊断所需的SVWC 截断长度，结果显示SVWC 的总体截断长度为11 mm，SVWC 长度≥11 mm时，诊断率明显提高。一项使用22 G Franseen 针对胰腺肿块行FNB 的回顾性研究[33]表明，可见核心最佳截断长度为10 mm，随着可见核心长度的增加，诊断准确性得到了提高，FNB 诊断准确性与可见核心长度呈正相关。
可见核心截断长度有助于指导FNA/B 过程，获得超过截断长度的可见核心可能是终止穿刺的有用指标[33]，从而减少不必要的穿刺次数，减少FNA/B 针道转移的发生率，提高FNA/B 安全性。C.C.N.CHONG等[15]以MVC≥4 mm 作为终止穿刺的指标，比较超声内镜引导下组织获取（endoscopic ultrasound-guided tissue acquisition，FNTA）联合MOSE 技术与不使用ROSE 的传统FNTA 的诊断效果，结果表明，在没有ROSE 的情况下，联合MOSE 技术的FNTA 诊断率与传统FNTA 相似，但其所需穿刺次数更少。
上述关于MOSE 的研究中，通常将可见核心定义为白色组织，但H.MASUTANI 等[32]的研究，有9 次对胰腺肿瘤的穿刺需要从“红色标本”中获取诊断，故诊断性组织也可能存在于“红色标本”中，行MOSE时是否应使用“混合白色和红色标本”以替代白色组织仍需进一步研究。最近有研究[34]表明，与“白色”标本相比，MOSE 中“红色混合”标本的组织学充分性更高，后者获得充分标本的可能性更高，若将“红色混合”标本视为组织学充分性的预测因子，可据此减少176 次非必要的穿刺。
然而，仅根据肉眼所见来评估FNA/B 标本并不准确，FNA/B 可能穿刺到病变周边正常组织或病变内部坏死成分，这些成分在MOSE 上可能被误认为是可见核心组织，从而干扰正确诊断，导致假阴性诊断的发生，H.MASUTANI 等[32]的研究中SVWC 取样率与组织取样率的轻度解离也证实了这一点。但在无法开展ROSE 的机构中，MOSE 仍是保证样本充分性，提高FNA/B 阳性率的有效替代手段。
综上所述，弹性成像和CE-EUS 作为EUS 的新兴技术，以较低的成本在FNA/B 期间实时开展，有助于提高穿刺靶向性，还为病变性质提供了额外诊断信息，是对FNA/B 的有效补充，但两者均不能替代FNA/B 在临床工作中的作用。ROSE 及MOSE 的使用可以指导FNA/B 过程，保证FNA/B 的样本充分性，减少不必要的穿刺次数，提高穿刺诊断率及安全性。
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