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李小琴，余广兰
（宜宾市第一人民医院神经内科，四川宜宾 644000）
急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke, AIS)是一种常见脑血管疾病，具有发病急、进展快及预后差等特点，对患者生命健康造成严重威胁[1-2]。目前AIS 的相关医疗技术已经获得较大发展，但患者经治疗后发生预后不良情况的比例仍较高[3]。因此，寻找良好的早期评估AIS 患者预后的生物标志物并指导临床治疗，对改善预后具有重要临床意义。陷窝蛋白-1(caveolin-1, Cav-1)是一种参与构成陷窝的重要膜蛋白，其在炎性介质释放、动脉粥样硬化斑块的稳定性、血脑屏障的完整性及神经保护功能等脑血管病的病理生理学过程中发挥着重要作用[4-5]。生长分化因子-15(growth differentiation factor-15,GDF-15)是一种应激反应蛋白，具有抗炎、促凋亡作用，还可参与缺血再灌注过程，在神经缺损功能评价中具有重要临床价值[6]。影响AIS 发生发展的因素较多，联合多个生物学指标对其预后进行评估可能具有更好的效果。本研究探讨血清Cav-1，GDF-15 水平与AIS 患者预后的关系，为AIS 早期预后评估提供指导。
1.1 研究对象 选择2019年2月～2021年6月宜宾市第一人民医院神经内科收治的156 例AIS 患者作为研究对象。纳入标准：年龄≥18 岁；
均符合AIS 诊断标准[7]；
均经头颅CT 或MRI 证实；
均是首次脑卒中发作；
发病24h 内入院。排除标准：①既往有脑卒中史；
②并发脑外伤者；
③头颅恶性肿瘤或其他部位恶性肿瘤脑转移者；
④存在出血性倾向者；
⑤存在心、肝、肾等重要脏器功能不全者；
⑥入组前接受过抗凝、抗血栓治疗者；
⑦资料不完整者。156 例AIS 患者中男性86 例，女性70 例，平均年龄58.42±8.75 岁；
另选取同期医院体检健康者60 例作为对照组，男性35 例，女性25 例，平均年龄58.42±8.75 岁。两组一般资料比较差异无统计学意义 (P＞0.05)。根据美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Healt h Stroke Scale, NIHSS)评分结果分组：NIHSS ＜5分者纳入轻度组，共46 例；
NIHSS 5 ～15 分者纳入中度组，共76 例；
NIHSS ＞15 分纳入重度组，共34 例。根据入院时脑梗死面积分组：梗死最大直径＜1.5cm 者纳入腔隙性梗死组（n=41），梗死最大直径1.5 ～5cm 者纳入中等面积脑梗死组（n=75），梗死最大直径＞5cm 者纳入大面积脑梗死组（n=40）。根据出院3 个月随访改良Rankin量表(modified Rankin Scale, mRS)评分分组：mRS≤2 分者纳入预后良好组，共92 例；
mRS ＞2 分者纳入预后不良组，共64 例。本研究经医院道德伦理委员会批准通过，所有样品采集均取得患者及家属知情同意并签字。
1.2 仪器与试剂 Cav-1，GDF-15 检测试剂盒购自美国MyBioSource 公司。
1.3 方法 患者入组后清晨空腹抽取外周肘静脉血约5 ml，3 000r/min 离心 10min，取上层血清于-80℃冻存待用。采用酶联免疫吸附法检查血清Cav-1 和GDF-15 水平，操作严格按照试剂盒说明书进行。
1.4 统计学分析 应用SPSS22.0 统计软件进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差(±s)进行描述，两组比较采用t检验，多组间比较采用方差分析，进一步两两比较用LSD-t检验；
采用Pearson 相关分析AIS 患者血清Cav-1，GDF-15 水平与NIHSS 评分、脑梗死面积、mRS 评分的相关性；
采用MedCalc v9.2.0.1 软件绘制血清Cav-1，GDF-15 水平的受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve, ROC)，比较曲线下面积(area under curve, AUC)，评估其对预后的预测价值。P＜0.05 为差异有统计学意义。
2.1 观察组和对照组血清Cav-1，GDF-15 水平比较 观察组血清Cav-1（22.78±4.54 ng/ml），GDF-15（790.90±76.75 pg/ml）水平高于对照组（8.51±2.52 ng/ml, 410.51±37.58 pg/ml），差异均有统计学意义(t=22.997, 36.699，均P＜0.05)。
2.2 不同神经缺损程度AIS 患者血清Cav-1，GDF-15 水平比较 见表1。重度组患者血清Cav-1，GDF-15 水平高于轻、中度组(t=8.512，6.632，4.958，2.798,均P＜0.05)；
中度组患者血清Cav-1，GDF-15 水平高于轻度组(t=7.529，7.855,均P＜0.05)，差异有统计学意义。
表1 不同神经缺损程度AIS 患者血清Cav-1，GDF-15 水平比较(±s)
表1 不同神经缺损程度AIS 患者血清Cav-1，GDF-15 水平比较(±s)
项目重度组(n=34)中度组(n=76)轻度组(n=46)FP Cav-1(ng/ml)26.95±5.0823.22±2.7918.97±3.2950.6670.000 GDF-15(pg/ml)839.82±96.62806.82±52.01728.45±54.7033.8470.000
2.3 不同梗死面积AIS 患者血清Cav-1，GDF-15水平比较 见表2。大面积梗死组患者血清Cav-1，GDF-15 水平高于中等面积梗死组和腔隙性梗死组(t=5.936，3.820，9.011，8.179, 均P＜0.05)；
中等面积梗死组患者血清Cav-1，GDF-15 水平高于腔隙性梗死组(t=6.821，8.602,均P＜0.05)。
表2 不同梗死面积AIS 患者血清Cav-1，GDF-15 水平比较(±s)
表2 不同梗死面积AIS 患者血清Cav-1，GDF-15 水平比较(±s)
项目大面积梗死组(n=40)中等面积梗死组(n=75)腔隙性梗死组(n=41)FP Cav-1(ng/ml)26.91±4.6722.66±2.9818.95±3.1551.5500.000 GDF-15(pg/ml)847.38±84.92800.64±46.49717.99±54.5648.1550.000
2.4 不同预后AIS 患者血清Cav-1，GDF-15 水平比较 预后不良组血清Cav-1（25.88±3.69 ng/ml），GDF-15（828.52±74.32 pg/ml）水平高于预后良好组(20.62±3.77 ng/ml,764.74±67.25 pg/ml),差异均有统计学意义(t=8.658, 5.579, 均P＜0.05)。
2.5 AIS 患者血清Cav-1，GDF-15 水平与NIHSS 评分、脑梗死面积、mRS 评分的相关性分析 Pearson 相关分析显示，AIS 患者血清Cav-1，GDF-15水平与NIHSS 评分、脑梗死面积、mRS 评分呈正相关(rCav-1=0.715，0.628，0.583；
rGDF-15=0.593，0.496，0.629，均P＜0.05)。
2.6 血清Cav-1，GDF-15 水平对AIS 患者预后的预测价值分析 见表3。血清Cav-1，GDF-15 水平AIS 患者预后预测的曲线下面积(AUC)分别为0.847(95%CI=0.783～0.912)和0.785 (95%CI =0.708～0.861)。运用最佳阈值计算的敏感度分别为82.8%和78.1%，特异度分别为84.8%和78.3%。血清Cav-1 与GDF-15 联合检测对AIS 患者预后预测的AUC 为0.910(95%CI=0.864～0.956)，敏感度和特异度分别为87.6%和80.1%。血清Cav-1+GDF-15 的AUC 显著高于血清Cav-1，GDF-15 (Z=5.396，7.853；
P=0.002，0.000)。
表3 血清Cav-1，GDF-15 水平对AIS 患者预后的预测价值
急性缺血性脑卒中（AIS）是由于脑的供血动脉狭窄或闭塞、脑供血不足导致的脑组织坏死，具有高致残率、高复发率及高病死率等特点，对人类健康造成严重影响[8]。研究报道，AIS 患者经治疗后致残率仍有50%左右，病死率仍有10%左右[9]。对AIS 患者预后进行有效地评估并制定针对性治疗方案，可有效改善预后。研究报道，炎症反应在AIS 的发生发展中扮演着重要角色，可对AIS 患者的预后产生影响[10]。因此，早期通过检测AIS 患者血清相关细胞因子水平可对患者病情及预后进行有效评估。
Cav-1 是细胞陷窝的主要组成部分，在脑组织内主要在神经胶质细胞、神经内皮细胞及神经元上表达，在中枢神经系统内参与调控氧化应激反应、自由基形成、炎症反应及血脑屏障渗出，还能促进神经元突触再生及髓鞘修复[11-12]。研究报道，在缺血/再灌注小鼠模型中，敲除Cav-1 蛋白的小鼠的基质金属蛋白的表达高于未敲除的小鼠，紧密连接蛋白的表达低于未敲除的小鼠，敲除Cav-1 蛋白的小鼠再表达Cav-1 蛋白后基质金属蛋白表达下降，紧密连接蛋白表达升高，表明了Cav-1 蛋白可通过对紧密连接蛋白及基质金属蛋白的调控，从而起到保护血脑屏障的作用[14]。研究报道，Cav-1 可通过调控VEGF/bFGF/CD34 通路促进血管内皮细胞增殖及迁移，促进微血管形成[15]。王晋雁等[16]研究报道，AIS 患者血清Cav-1 高表达，且与梗死体积呈正相关。本研究结果显示，观察组血清Cav-1水平高于对照组(P＜0.05)；
不同神经缺损程度AIS 患者血清Cav-1 水平比较差异有统计学意义(P＜0.05)；
不同梗死面积AIS 患者血清Cav-1 水平比较差异有统计学意义(P＜0.05)；
Pearson 相关分析显示，AIS 患者血清Cav-1 水平与NIHSS 评分、脑梗死面积呈正相关(P＜0.05)。结果表明，血清Cav-1 水平与AIS 密切相关，其水平可反映疾病严重程度。AIS 属于脑部血管性病变疾病，当脑梗死程度或面积更大，神经细胞因缺血缺氧造成损伤或坏死情况越严重，脑部炎症反应、血管病变程度越严重，血脑屏障内皮组织上的Cav-1 表达上升，对血脑屏障发挥保护作用。
GDF-15 是转化生长因子β-超家族的成员之一，是一种应激反应蛋白[17]。GDF-15 具有调控炎症反应、免疫应答和细胞凋亡、修复及生长等多种生物学功能[18]。在正常生理条件下，GDF-15 仅在胎盘和前列腺中高表达，而在其他脏器及组织中低表达，但当肝、心脏及神经系统等脏器受炎症和缺氧等应激后，GDF-15 表达明显上升。研究报道，GDF-15 与动脉僵硬、动脉粥样硬化、内皮功能障碍等心脑血管疾病密切相关[19]。王小雯等[20]研究报道，血清GDF-15 水平随AIS 患者病情程度的变化而上升，可作为AIS 患者病情严重程度及预后评估的生物学标志物。张茜等[21]研究报道，AIS患者血清GDF-15 水平显著高于健康对照组，且与NIHSS 评分呈正相关，血清GDF-15 水平越高患者预后越差。本研究结果显示，观察组血清GDF-15 水平高于对照组(P＜0.05)；
不同神经缺损程度AIS 患者血清GDF-15 水平比较差异有统计学意义(P＜0.05)；
不同梗死面积AIS 患者血清GDF-15水平比较差异有统计学意义(P＜0.05)；
Pearson 相关分析显示，AIS 患者血清GDF-15 水平与NIHSS评分、脑梗死面积呈正相关(P＜0.05)。结果表明，血清GDF-15 水平与AIS 的发生发展密切相关。
AIS 发生过程中会造成血脑屏障破坏，产生炎症反应会进一步损伤脑组织。研究报道，炎症细胞因子的表达水平与AIS 患者预后密切相关，且AIS的预后与多个炎性细胞因子相关[22]。尹克金等[23]研究报道，AIS 患者预后不良组血清Cav-1 水平显著高于预后良好组。周静等[24]研究报道，AIS 患者预后不良组血清GDF-15 水平显著高于预后良好组。本研究结果显示，预后不良组血清Cav-1，GDF-15 水平高于预后良好组(P＜0.05)；
Pearson相关分析显示，AIS 患者血清Cav-1，GDF-15 水平与mRS 评分呈正相关(P＜0.05)。结果提示，血清Cav-1，GDF-15 水平与AIS 患者预后密切相关。本研究通过ROC 曲线分析血清Cav-1，GDF-15 水平对AIS 患者预后的预测价值，结果显示，血清Cav-1，GDF-15 水平及两者联合检测对AIS 患者预后预测的AUC 分别为0.847，0.785 和0.910，联合检测预测预后的AUC 显著高于血清Cav-1 和GDF-15 单独检测，且敏感度和特异度均较高。结果表明，血清Cav-1 和GDF-15 检测对AIS 患者预后具有较高的预测价值，两者联合检测对AIS 患者预后的预测效能更高。因此，血清Cav-1 和GDF-15 水平较高的AIS 患者需予以针对性的治疗，最大限度地避免不良预后的发生。
综上所述，AIS 患者急性期血清Cav-1 和GDF-15 水平显著升高，且与病情严重程度及预后密切相关，早期联合检测可作为临床评估病情及判断预后的重要生化标志物。
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