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钟青梅，肖影群，罗达亚，周天民，章 萍，王 武，姚 迪，桂 洋，刘文丽
(南昌大学a.附属感染病医院病理科，南昌330002；
b.基础医学院生物化学与分子生物学教研室，南昌330006)
IgG4相关性硬化性胆管炎(IgG4-related sclerosing cholangitis，IgG4-SC)是一种特殊类型的胆管炎，目前被认为是IgG4相关性疾病(IgG4-related disease ，IgG4-RD)的胆道表现，其发病机制尚不清楚。IgG4-SC临床表现为梗阻性黄疸，其胆道造影特征与原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis ，PSC)、胰腺癌和胆管癌相似，临床鉴别诊断困难，常造成误诊。本文报告1例术前术中诊断为肝门部胆管癌，术后病理确诊为IgG4相关性硬化性胆管炎(IgG4-SC)患者，其诊治经过如下。
A：腹部CT见肝左右胆管扩张，肝门区局部胆管壁增厚，增强缓慢强化；
B：MRCP表现；
C：术后标本肉眼可见肝内胆管广泛扩张，胆管壁增厚；
D ：术后病理示胆管周围纤维化，呈席纹状，周边密集的淋巴浆细胞浸润(×100倍，HE染色)；
E：IgG阳性细胞高表达(×200倍,免疫组织化学染色)；
F：IgG4阳性细胞≥10个·HPF-1(×400倍,免疫组织化学染色)。
1.1 一般资料
患者，男，67岁，全身皮肤黄染伴瘙痒20余天，脂肪泻10余天于2020年7月3日入南昌大学附属感染病医院。患者自发病以来，精神、睡眠、饮食不佳，近一月体重减少约10 kg。查体：生命体征平稳，神志清楚，全身皮肤、巩膜重度黄染，未见肝掌及蜘蛛痣，其他未见明显异常。入院完善相关检查：凝血酶系列试验正常。乙肝五项正常。超敏C反应蛋白(hs-CRP)>5.0 mg·L-1,C反应蛋白(CRP)12.7 mg·L-1。常规生化检测:谷草转氨酶(AST)48.6 mol·L-1↑，总胆红素 (TBil)346.40 μmol·L-1↑，直接胆红素(DBil)214.70 μmol·L-1↑,间接胆红素(IBil)131.70 μmol·L-1↑，白蛋白(Alb)27.5 g·L-1↓，球蛋白(Glb)36.0 g·L-1↑，碱性磷酸酶(ALP)244.2 U·L-1↑，总胆汁酸(TBA)192.40 μmol·L-1↑，胆碱脂酶(CHE)3248 mol·L-1↓，a-L岩藻糖苷酶 (AFU)70.0 U·L-1↑，前白蛋白(PA)117 mg·L-1↓，腺苷脱氨酶 (ADA)3.1 mol·L-1↓，乳酸脱氢酶(LDH)336 U·L-1↑，葡萄糖(GLU)6.50 mmol·L-1↑，甘油三脂(TG)4.67 mmol·L-1↑，载脂蛋白A1(ApoA1)0.13 g·L-1↓，载脂蛋白B(ApoB)1.75 g·L-1↑，血清钾2.94 mmol·L-1↓，血清淀粉样蛋白A(SAA)10.50 mg·L-1↑，总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)正常。
1.2 辅助检查
胸部正侧位片显示心肺膈未见明显异常。腹部彩超结果提示:1)右上腹肿块(考虑胰头占位，建议进一步检查)；
2)胆总管稍增宽，内见细密回声光点聚集(胆总管内胆泥沉积可疑，胆总管癌可疑，建议进一步检查)，肝内胆管扩张；
3)胆囊壁增厚；
4)脾脏轻度肿大；
5)双肾、膀胱、前列腺未见明显异常。腹部CT结果(封四图1A)提示：1)高位胆管梗阻，考虑肝门区胆管癌可能；
2)胆囊壁水肿，胆囊结石；
3)胰腺体尾部密度欠均匀伴周围渗出，考虑胰腺炎。磁共振胰胆道造影(MRCP)结果(封四图1B)提示：肝门胆道梗阻，截断样狭窄，肝内胆管扩张。
1.3 术前术中诊断
术前诊断：肝门胆管癌。2020年7月10日行左半肝切除+肝管空肠Roux-Y式吻合术+胆总管切除+胆囊切除+胆道镜探查术。术中见肝脏淤胆肿大，呈暗绿色，胆囊壁水肿，胆总管无扩张，肝门部可触及质硬肿块，边界不清楚，肝内胆管壁增厚，肝门部管腔狭窄，局部有梗阻，肝内胆管扩张明显，胰腺质硬，胃、十二指肠、脾、结肠未见明显异常。术中诊断：1)肝门部胆管恶性肿瘤；
2)梗阻性黄疸；
3)急性梗阻性胆管炎；
4)慢性胆囊炎。
1.4 术后病理诊断
术后病理检查：肉眼所见肝组织呈绿色，肝内胆管显著扩张，肝门部胆管壁增厚，未见明显占位性病变(封四图1C)。显微镜下见胆管壁增厚，胆管上皮部分缺失，腺体结构无异型，胆管周围呈席纹状纤维化，大量淋巴细胞、浆细胞及少量嗜酸性粒细胞、中性粒细胞浸润，部分呈肉芽肿样结节(封四图1D)。免疫组织化学染色：CD38 (大量浆细胞+),CD138 (浆细胞+),Mum-1 (浆细胞+)，CD68 (巨噬细胞+)，CK19 (胆管+),IgG4 (少数浆细胞+),IgG(多数浆细胞+)(封四图1E—F)。病理诊断:IgG4相关性硬化性胆管炎(IgG4-SC)，建议检测血清IgG4浓度，并密切随访。
1.5 术后随访
患者术后恢复不佳，间断出现寒战、高热，积极抗感染治疗3周后，病情稍稳定，患者及家属要求出院，未能检测血清IgG4水平。出院后，患者口服糖皮质激素(泼尼松)，初始剂量为0.6 mg·kg-1，每日清晨口服，持续一月余，黄疸逐渐恢复正常。由于腹胀、胃部不适、下肢及颜面部水肿等不良反应，患者自行停药，2020年12月6日在当地医院复查肝功能黄疸指标正常。
2.1 IgG4-SC的诊断
自2001年HAMANO等[1]首次报道1型自身免疫性胰腺炎患者血清 IgG4浓度特异性升高以来，一种新的疾病类型IgG4相关性疾病被提出，并获得业界认可。IgG4相关疾病是以血清IgG4升高、受累组织大量IgG4阳性淋巴细胞和浆细胞浸润及纤维化为特征的一类疾病，可累及全身多个器官，包括胆道、肝、胃肠道、胰腺、泪腺、唾液腺、中枢神经系统、甲状腺、肺、肾、前列腺、腹膜后、皮肤、乳腺、动脉、淋巴结等[2]。IgG4-SC是IgG4-RD胆道受累表现，常与自身免疫性胰腺炎有关[3-5]，临床以梗阻性黄疸为主要症状，其影像学特征与原发性硬化性胆管炎(PSC)、胰腺癌和胆管癌表现相似，术前诊断存在一定困难，尤其是近端胆管IgG4-SC单独发生时更加大了诊断难度。
查阅相关文献[6-11]发现，将IgG4-SC常误诊为胆管癌，多数由术后病理检查才得以确诊。本例病变位于肝门部胆管，临床表现为明显的梗阻性黄疸症状，腹部彩超提示右上腹肿块，考虑胰头占位；
胆总管增宽，肝内胆管扩张可疑胆总管癌。CT及MRCP检查均提示胆道狭窄，胆管壁增厚，肝内胆管扩张，考虑肝门区胆管癌可能。本病例临床表现、影像学检查结果均与胆管癌表现一致，术前与术中诊断均为肝门胆管癌，最终由术后病理检查确诊IgG4-SC。
由于IgG4-SC与原发性硬化性胆管炎、胰腺癌和胆管癌的治疗方式和预后都不同，IgG4-SC对糖皮质类固醇激素治疗敏感[12]，原发性硬化性胆管炎目前尚无有效的治疗药物，肝移植是其唯一有效的治疗手段[13]，而胰腺癌和胆管癌需要接受手术治疗，所以临床医师在没有充分依据诊断恶性胆道梗阻时，应该考虑到IgG4-SC的可能，避免患者接受不必要的手术治疗。
2012年日本学者制定了IgG4-SC临床诊断指南[14]，提出IgG4-SC的诊断需结合以下4个标准。1)胆道造影显示肝内和(或)肝外胆管弥漫性或节段性狭窄，并伴有胆管壁增厚。2)血清IgG4浓度升高(≥135 mg·dL-1)。3)伴有自身免疫性胰腺炎，IgG4相关性泪腺炎/唾液腺炎，或IgG4相关的腹膜后纤维化等胆道之外的IgG4相关性疾病。4)组织病理学的特征性表现：①明显的淋巴细胞和浆细胞浸润和纤维化；
②IgG4阳性浆细胞浸润(IgG4阳性浆细胞>10个·HPF-1)；
③席纹状纤维化；
④闭塞性静脉炎。根据狭窄的区域不同，将IgG4-SC分为4型：1型，狭窄仅发生在胆总管远端，应与慢性胰腺炎、胰腺癌、胆管癌鉴别，胆道内镜超声造影(IDΜS)，内镜超声引导下的细针穿刺(EΜS-FNA)，及胆道细胞学检查和(或)胆道活检有助于鉴别诊断；
2型，狭窄弥漫性分布于肝内胆管和肝外胆管，应与PSC鉴别；
3型，狭窄位于肝门部胆管和胆总管下段；
4型，狭窄仅发生在肝门部胆管。3型和4型的胆道造影表现需要与胆管癌鉴别，本病例胆道狭窄位于肝门部胆管，属于IgG4-SC 4型，未进行血清IgG4浓度检测，腹部CT提示胰腺炎，但临床未进行相关检查以明确是否为自身免疫性胰腺炎，依据临床表现和影像学检查诊断为肝门胆管癌。
2.2 IgG4-SC的鉴别诊断
虽然血清IgG4升高与IgG4-SC有关，但血清IgG4升高并没有特异性，一些PSC、胰腺癌或胆管癌患者血清IgG4水平也可升高[15-17]，而IgG4-SC的胆道造影特征与PSC、胰腺癌及胆管癌相似，单独依据血清学或胆道造影难以作出准确判断，所以病理学检查将有助于鉴别诊断[18]。PSC的典型胆道造影特征为胆道局灶性或带状狭窄，串珠状或树杈状，伴有憩室状突起，其典型病理学表现为洋葱皮样胆管周围纤维化，伴有内衬上皮变性和萎缩，可导致胆管消失，并且最终会被纤维性瘢痕替代[19]，病理特征与IgG4-SC不同。胆管癌的典型影像学表现为肝内胆管部分扩张、管周不规则增厚，管腔内占位，增强CT示胆管周边有向心性增强的环形强化，门脉期见轻度强化的胆管壁且延迟期肿块持续强化[20]，与IgG4-SC肝内外胆管弥漫性或局限性狭窄，管壁均匀增厚不同,当影像学特征不典型时就需要内镜超声引导下细针穿刺、胆道细胞学检查或胆道活检帮助诊断。
本病例术后病理检查肉眼见肝组织呈绿色，肝内胆管显著扩张，肝门部胆管壁均匀增厚，而胆管癌的管壁增厚为不规则增厚，此为与胆管癌的鉴别诊断依据之一。显微镜下见胆管壁增厚，胆管周围呈席纹状纤维化，大量淋巴细胞、浆细胞及少量嗜酸性粒细胞、中性粒细胞浸润，部分呈肉芽肿样结节；
而PSC组织学表现为胆管周围纤维化呈洋葱皮样，伴有胆管上皮变性和萎缩，导致胆管消失，最终被纤维性瘢痕替代，与IgG4-SC组织形态不同；
而胆管癌可见肿瘤细胞呈不规则腺管样浸润性生长，胆管上皮细胞有异型，而本病例未见恶性肿瘤细胞，可与胆管癌相鉴别。本例免疫组织化学染色结果显示胆管周围见大量IgG阳性细胞，IgG4阳性细胞≥10个·HPF-1，最终诊断为IgG4-SC。
综上所述，临床医师应重视对梗阻性黄疸的鉴别诊断，加强对IgG4-SC的认识，当影像学表现为胆道梗阻，合并不明原因的胰腺炎及胆管炎时，应考虑到IgG4-SC的可能，需常规检测血清IgG4水平，必要时进行内镜超声引导下细针穿刺、胆道细胞学检查或胆道病理活检以明确诊断，避免误诊、漏诊。
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