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夏 宁 聂秀红* 王 昊 樊晓君
(1.首都医科大学宣武医院呼吸与危重症医学科, 北京 100053; 2.中国医学科学院阜外医院心内科, 北京 100037)
阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea syndrome, OSA)是指夜间睡眠时反复上气道阻塞导致间歇性低氧，从而引起夜间觉醒及白天嗜睡等症状。支气管哮喘(以下简称哮喘)是一种慢性气道炎症性疾病，可导致广泛的气流受限，引起反复发作的喘息、胸闷及咳嗽等症状。目前已有研究[1-2]证实，哮喘与OSA均与冠状动脉粥样硬化性心脏病(以下简称冠心病)的发生密切相关，是冠心病发病的高危因素。但目前关于二者合并的患者是否较单一疾病更增加冠心病的发病率却鲜有报道。本研究的目的为回顾性分析哮喘合并OSA与冠心病发病率的相关性。
1.1 临床资料
回顾性分析2002年10月至2020年9月在首都医科大学宣武医院呼吸科睡眠医学中心接受睡眠监测的所有患者(年龄≥18岁)。排除标准：既往诊断为OSA并已接受过气道正压、手术或口腔矫正器等治疗的患者。支气管哮喘及冠心病的诊断由专科医生根据临床表现、体征及辅助检查等确定，并符合《支气管哮喘防治指南2020版》[3]及《稳定性冠心病诊断与治疗指南》[4]标准。
1.2 睡眠监测
所有受试者均在首都医科大学宣武医院呼吸与危重症医学科采用澳大利亚Compumedics公司生产的多导睡眠监测系统进行彻夜的多导睡眠图(polysomnography, PSG)监测，在专人的监测下，将数据自动记录到计算机上，数据记录完成后，计算机自动分析的睡眠事件由专人进行校正，记录呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index，AHI)及睡眠时最低血氧饱和度(lowest arterial oxygen saturation，LSaO2)，并以AHI≥15次/h作为OSA诊断的标准。3 152例患者被分成4组，单纯鼾症组(n=1 335)、单纯支气管哮喘组(n=72)、单纯OSA组(n=1 676)和哮喘合并OSA组(n=69)。
1.3 统计学方法
采用SPSS 21.0统计软件包进行统计学分析。连续变量以中位数(四分位间距)[M(IQR)]表示, 分类变量以例数(百分比)表示。对连续变量进行正态分布及方差同质性检验，如符合正态分布且方差齐性(P>0.05)，采用多组比较的单因素方差分析，否则采用Kruskal-Wallis秩和检验, 分类变量比较采用χ2检验。以多因素Logistic模型分析冠心病的独立相关因素, 年龄、性别、体质量指数(body mass index, BMI)为矫正的混杂因素，以P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 患者一般情况
哮喘合并OSA组与单纯哮喘组、OSA组及单纯鼾症组患者相比年龄最大, BMI值最高, 腹围最大, 合并高血压的概率更高(P<0.01), 但四组之间糖尿病患病率差异无统计学意义(P=0.277)，详见表1。
表1 3 152名研究对象的一般临床特征
2.2 哮喘合并OSA与冠心病患病发生概率的相关性分析
哮喘合并OSA组冠心病的发生概率均明显高于单纯鼾症组、单纯OSA组及单纯哮喘组(OR=13.389, 95%CI：7.930～22.607,P<0.01;OR=11.850, 95%CI: 7.116～19.733,P<0.01;OR=3.925，95%CI: 1.827～8.431,P<0.01)。校正年龄、性别、BMI及腹围等因素后，哮喘合并OSA组发生冠心病的概率均明显高于单纯鼾症组、单纯OSA组及单纯哮喘组(OR=7.224, 95%CI: 3.989～13.083,P<0.01;OR=6.783, 95%CI: 3.811～12.073,P<0.01;OR=2.920, 95%CI: 1.240～6.878,P<0.01)，详见表2。
表2 哮喘合并OSA与冠心病发生概率的相关性分析
2.3 亚组间哮喘合并OSA组与单一疾病患者组冠心病患病概率的比较
在亚组分析中，年龄≥55岁的患者中，校正年龄、性别及BMI等因素后, 哮喘合并OSA组的患者比患单一疾病的患者冠心病的发病率明显增高(OR= 5.464, 95%CI: 2.997～9.959,P<0.01)。除此之外, 腹围≥90 cm的患者中，校正年龄、性别及BMI等因素后，哮喘合并OSA组比患单一疾病的患者冠心病的发病率明显增高(OR=4.630, 95%CI: 2.667～8.026,P<0.01)。但在将患者根据性别分成男女两组后, 哮喘合并OSA组均比单纯OSA和单纯哮喘组冠心病的发病率均明显增高(OR=4.917, 95%CI: 2.482～9.741,P<0.01;OR=4.848, 95%CI: 2.067～11.370,P<0.01)，而与性别无明显相关性，详见表3。
表3 亚组间哮喘合并OSA组与单一疾病患者组冠心病患病概率的比较
本研究显示同时诊断支气管哮喘与OSA的患者比患单一疾病的患者罹患冠心病的概率显著增高，尤其是老年及中心性肥胖的患者。通过本研究的结果提示，对于支气管哮喘合并OSA的患者应该在临床中得到更多关注及积极干预。
大量的临床研究[5-6]已经证实，OSA是心血管事件的独立危险因素，促进冠心病的发生、发展，增加冠心病的病死率。一项前瞻性队列研究[6]在对阻塞性睡眠呼吸暂停的患者进行为期7年的随访观察中发现OSA患者中冠心病的发病率明显增加。关于其机制主要为间歇性慢性缺氧引起交感神经兴奋性增加[7]和血管内皮炎症反应[8-9]导致动脉粥样硬化形成，其次还包括OSA引起高血压、糖尿病及高脂血症等间接因素[10-12]。除此之外，近年来已有研究[13]证实，支气管哮喘为冠心病发病的独立危险因素，有研究[14-15]表明其主要通过慢性气道炎症引起血管内皮功能障碍及肺功能损伤，从而加剧动脉粥样硬化的形成。支气管哮喘与其主要并发症，如高血压、糖尿病、高脂血症等也间接促进了冠心病的发生。因此，从OSA和支气管哮喘导致冠心病发生的机制来说，两者存在协同的致病效应，解释了两者并存比单一疾病患者的冠心病的发病率明显增高，与本研究的结果一致。
本研究亚组分析中发现老年OSA合并哮喘的患者发生冠心病的风险更高。随着年龄的增长，慢性间歇性缺氧及慢性气道炎症持续作用导致动脉粥样硬化逐渐恶化，冠心病的发生风险逐年升高，这很好地解释了在亚组分析中，年龄≥55岁的哮喘合并OSA的患者其发生冠心病的风险明显增高(P<0.01)。其次，本研究显示，合并中心性肥胖的哮喘合并OSA的患者其发生冠心病的风险比非中心性肥胖的患者明显升高。随着肥胖程度的加重，OSA病情严重程度增加[16]，中心性肥胖使腹部脂肪堆积，腹内压增加，胸壁顺应性及呼吸肌收缩力逐渐降低[16-17]，慢性缺氧程度加重既而冠心病发生率明显增加[18]。除此之外，中心性肥胖本身也是冠心病发病的独立危险因素，在非OSA患者中调整BMI水平后，中心性肥胖人群较正常人群冠心病发病率高50%[19]。这些结果与本研究结果一致，解释了合并中心性肥胖的哮喘合并OSA的患者其冠心病发病风险明显增高的原因，也提示在临床中对于老年或中心性肥胖的哮喘合并OSA的患者应进行早期干预，减少冠心病的发生。
目前已有研究[20]表明，持续气道正压通气(continuous positive airway pressure, CPAP)对哮喘合并OSA的患者有确定的治疗价值。CPAP可以使上气道阻力降低，防止睡眠时上气道塌陷，改善夜间低氧，同时改善OSA患者的全身炎症反应。除此之外，CPAP治疗通过减少胃食管反流和气道炎症，改善哮喘症状。Ciftci等[21]研究发现，16例OSA患者经过CPAP治疗后，10例患者的哮喘症状、呼气峰流速及生活质量得到明显改善。另一项研究[22]显示，通过CPAP辅助治疗，哮喘控制不佳的比例明显下降，从基线时61%降至6个月时的17%。无创正压通气对哮喘合并OSA的治疗效果较好，但仍需大样本量、长期临床研究进一步证实其效果以及其是否能降低冠心病发生的风险。
综上所述，本研究显示，哮喘合并OSA者与冠心病的发生存在显著的相关性，尤其在老年及中心性肥胖人群中尤为显著。在临床工作中，应更多地关注两者并存的这部分人群，尽早进行干预，降低冠心病的发生风险。本研究主要的缺陷在于以下3个方面：首先，该研究为单个中心的回顾性分析，纳入的各组患者数量相差较大，比例不均衡，导致统计结果可能出现偏差。其次，由于BMI、高血压及糖尿病等均为冠心病发生的高危因素，且在哮喘合并OSA组较患单一疾病组发生率明显升高，因此可能为该研究结果的混杂因素，需要在今后的研究中避免每组之间其他因素带来的差异。最后，纳入的患者由于受到地域的影响，只能提出相关性的结论，后期仍需要前瞻性的研究证实两者并存的情况和冠心病的发病关系。除此之外，关于治疗方面，无创正压通气虽对哮喘合并OSA的治疗效果较好，但仍需大样本量、前瞻性的长期临床研究证实。
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