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解海谊，廖爱军
多发性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)是一种生物异质性浆细胞疾病，其特点是骨髓中单克隆浆细胞的恶性增殖，导致无功能的完整免疫球蛋白或轻链的过度产生，临床表现包括贫血、骨损害、感染、高钙血症、肾功能衰竭等[1]。自体造血干细胞移植(Autologous stem cell transplantation，ASCT)、蛋白酶体抑制剂(Proteasome inhibitors，PIs)、免疫调节剂和单克隆抗体有助于改善MM患者的无进展生存期(Progression-free survival，PFS)和总生存(Overall survival，OS)，但复发仍不可避免，随着复发次数的增多，患者缓解期会越来越短[2]，并逐渐进展成为复发难治性多发性骨髓瘤(Relapsed and refractory multiple myeloma，RRMM)。具有独特作用机制的新型药物，如泊马度胺、卡非佐米和CD38单克隆抗体(Daratumumab)等增加了RRMM患者的选择范围[3]。t (11;14) 是 MM 中最常见的染色体易位，约20%患者出现t(11;14)和BCL-2 过表达[4]。维奈克拉(Venetoclax，VEN)是一种选择性的、口服生物可利用的BCL-2抑制剂，目前已经在复发/难治性急性白血病、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病取得了较好的治疗结果[5]。体外研究显示，VEN对 MM 细胞系有良好的活性，尤其是在具有 t(11;14)的亚群中[6]。已经有临床试验证明了VEN单一疗法的优越疗效和安全性，本文就VEN在MM中的基础、临床研究及真实世界的研究进行概述。
BCL-2 蛋白家族在调节细胞凋亡中起重要作用，主要分为2个功能组：第1组包括促凋亡蛋白BAD、BIK、NOXA、BMF、PUMA、BIM、BID和BH3-only蛋白，其激活凋亡效应子BAX和BAK；
第2组包含抗细胞凋亡蛋白BCL-2、BCL-XL、BCL-W、BCL-A1、和MCL-1[7]。BCL-2家族蛋白的失调导致肿瘤细胞逃逸程序性细胞死亡，并且与化学耐药相关[8]。VEN靶向针对BCL-2的BH3结构域，对其高度亲和，并能够取代与BCL-2结合的促凋亡蛋白BH3-only，游离的BH3-only蛋白可以激活凋亡效应子(BAX和BAK)或抑制其他抗凋亡成员(MCL-1)，并诱导线粒体外膜的透化。最后，释放的细胞色素C激活半胱天冬酶并触发恶性浆细胞死亡[9]。体外、体内的试验观察到含有t(11;14)的浆细胞对VEN异常敏感，这与其高表达BCL-2和低表达MCL-1或BCL-XL有关，连接t(11;14)和BCL-2的生物学机制尚不明确[10]。MM中BCL-2家族成员的表达是可变的，MCL-1或BCL-XL的上调可导致MM细胞对VEN产生耐药性[6]。尽管FISH检测t(11;14)是高表达BCL-2的替代标志物，但仍需要实验室检测BCL-2表达或BCL-2/MCL-1比值作为实时生物标志物来预测临床实践中VEN的敏感性，助力临床决策。
2.1 VEN单药治疗 Kumar等[11]进行了一项开放标签的I期临床试验，评估VEN的安全性、有效性及药代动力学。共纳入66例RRMM患者，其中46%的患者存在t(11;14)染色体易位。剂量递增队列每日给予VEN 300 mg、600 mg、900 mg或1 200 mg，安全扩展队列接受1 200 mg/d的VEN。结果表明，整体的总反应率(Overall response rate，ORR)为21%，其中有t(11;14)染色体异位的患者ORR为86%，基因表达分析显示，BCL-2高表达患者治疗反应率更高。15%的患者达到非常好的部分缓解(Very good partial response，VGPR)，而t(11;14)亚组的≥VGPR率为27%，t(11;14)亚组的中位进展时间 (Time to progression，TTP) 显著长于整个队列(6.6个月vs. 2.6个月)。最常见的1～2级非血液学不良反应为胃肠道症状，包括恶心(47%)、腹泻(36%)和呕吐(21%)，3～4级非血液学不良反应少见。常见的1～2级血液学不良反应为血小板减少症(32%)、中性粒细胞减少症(27%)、贫血/白细胞减少症(各23%)，3～4级血液学不良反应为血小板减少症(26%)、中性粒细胞减少症 (21%)、贫血/白细胞减少症(各14%)，表明有t(11;14)染色体易位及BCL-2高表达的RRMM患者对VEN具有更好的治疗反应。
2.2 VEN联合地塞米松(VEN-d) 体外细胞试验表明，糖皮质激素通过促使凋亡蛋白BIM与BCL-2结合，间接促进MM细胞中的BCL-2依赖性，从而增加MM患者对VEN的敏感性[12]。Kaufman等[13]进行了一项开放标签的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，Ⅰ期包括VEN剂量递增和VEN-d的组合阶段，评估其安全性及药代动力学，确定Ⅱ期的单药给药剂量，Ⅱ期为相同方案的扩展队列，以进一步评估该组合在t(11;14)阳性RRMM患者中的疗效。Ⅰ期和Ⅱ期各招募了20例和31例RRMM 患者，所有患者的 t (11;14) 均为阳性，Ⅰ期/Ⅱ期患者既往接受的中位治疗线数为3/5线，结果提示，接受VEN单药治疗的患者中位反应持续时间(Duration of response，DOR)为9.7个月。随着VEN-d的加入，DOR延长至12.4个月。Ⅰ期患者的ORR和VGPR率均高于Ⅱ期患者(60%vs. 45%；
30%vs. 26% )。到达部分缓解(Partial response，PR)及以上的患者BCL-2表达水平均较高。以上试验数据表明，地塞米松可协同VEN增强抗骨髓瘤的活性，延长反应持续时间。本项目的Ⅲ期临床试验正在进行中，以进一步评估VEN-d在t(11;14)阳性RRMM患者的疗效及安全性。
2.3 VEN联合硼替佐米和地塞米松(VEN-Vd) Edwards等[14]的细胞试验证明，PIs可以通过上调促凋亡蛋白NOXA间接抑制抗凋亡蛋白MCL-1，因此硼替佐米和VEN的组合给MM的治疗提供了新的思路。Moreau等[15]开展了一项开放标签的Ⅱ期临床试验。该试验共招募66例RRMM患者，接受VEN、硼替佐米及地塞米松的治疗，结果提示ORR为67%，≥VGPR患者占42%，中位TTP为9.5个月。其中BCL-2高表达患者的ORR显著高于BCL-2低表达的患者(94%vs. 59%)，t(11;14)阳性的MM患者ORR显著高于t(11;14)阴性患者(78%vs. 65%)。该组合的耐受性良好，最常见的1～2级不良反应为消化道症状，包括腹泻(46%)、便秘(41%)和恶心(38%)。最常见的3～4级不良反应包括血小板减少症(29%)、贫血(15%)和中性粒细胞减少症(14%)。BELLINI[16]是一项随机、双盲、多中心的Ⅲ期临床试验，291例RRMM患者被随机分配至VEN-Vd组和Vd组。中位随访时间为18.7个月，结果表明，VEN-Vd组在预后方面显著获益，中位PFS显著长于Vd组(22.4个月vs. 11.5个月)，最常见的3～4级不良反应为中性粒细胞减少症(18%vs. 7%)、肺炎(16%vs. 9%)、血小板减少症(15%vs. 30%)、贫血(15%vs. 15%)和腹泻(15%vs.11%)。VEN-Vd组有4%的患者在治疗期间出现严重感染，Vd组无严重感染。VEN-Vd组有3例出现治疗相关的死亡(2例死于肺炎，1例死于感染性休克)，Vd组没有出现与治疗相关的死亡。以上数据表明，VEN与硼替佐米和地塞米松联合使用使RRMM患者PFS得到显著改善，其中t(11;14)阳性及BCL-2高表达的患者对VEN的治疗更敏感，但临床试验BELLINI 提示，在硼替佐米和地塞米松中加入VEN后，VEN-Vd组的死亡率增加，目前这种死亡率增加的机制尚不明确，是否与BCL-2抑制或MM复发时出现潜在的疾病生物行为变化，或者两者同时存在导致感染风险增加有关仍然未知。
2.4 VEN联合卡非佐米和地塞米松 Costa等[17]进行了一项临床Ⅱ期剂量递增临床研究，评估了VEN联合第3代PIs卡非佐米和地塞米松在RRMM患者中的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。共纳入49例患者，结果显示，中位PFS为22.8个月。所有患者的ORR为 80%，其中t(11;14) 阳性患者的ORR显著高于t(11;14) 阴性患者(92%vs. 75%)，中位 PFS分别为24.8个月和22.8个月，差异无统计学意义。最常见的1～2级非血液学不良反应为腹泻 (65%)、疲劳(47%)和恶心(47%)；
最常见的1～2级血液学不良反应为淋巴细胞减少症(35%)和血小板减少症(31%)。最常见的3～4级非血液学不良反应为高血压(16%)和肺炎(12%)；
3～4级血液学不良反应为淋巴细胞减少症(31%)、白细胞减少症(12%)和中性粒细胞减少症 (12%)。这些试验结果证实了VEN联合卡非佐米在t(11;14)阳性的RRMM中有较好的疗效，突出了VEN联合卡非佐米治疗的可行性。
2.5 VEN联合daratumumab、硼替佐米和地塞米松(VENDVd) NCT03314181[18]是一项多中心的I期临床试验，试验分为2个部分，第一部分是在 t(11;14)阳性的RRMM 患者中评估VEN联合daratumumab和地塞米松(VENDd)，第二部分是在未筛选细胞遗传学的RRMM 患者中评估VENDd 联合硼替佐米(VENDVd)，比较安全性、PFS、反应持续时间和微小残留病灶(Minimal residual disease，MRD)阴性持续时间。本次试验共招募了48例患者，结果显示，VENDd组的ORR为96%，VENDVd组为92%，两组均未达到中位OS。VENDd 组的≥VGPR率显著高于VENDVd组(58%vs. 46%)，且在达到CR的患者中，VENDd组MRD阴性率显著高于VENDVd组(57%vs. 45%)。VENDd组18个月PFS率高于VENDVd组(90.5%vs. 66.7%)。两组常见不良事件包括腹泻(63%vs. 54%)和恶心(50%vs. 50%)，3～4级不良反应发生率分别为88%和71%。且这项研究中没有观察到与治疗相关的死亡。以上结果表明，VENDd和VENDVd在RRMM患者中均取得了很高的反应深度和良好的生存期，无论是否使用硼替佐米，VEN在t(11;14)阳性的患者中均有更好的疗效，支持BCL-2靶向疗法联合抗CD38免疫疗法治疗t(11;14)阳性的RRMM，其治疗的安全性有待于进一步观察。
在一项回顾性研究中，Sidiqi等[19]评估了接受 VEN作为单一或联合方案治疗的56例RRMM患者，其中75%的患者为t(11:14)阳性。55%的患者单独使用VEN或与地塞米松联合使用，45%的患者接受VEN与硼替佐米、伊莎佐米或daratumumab联合的三联或四联疗法。结果表明，ORR为 44%，完全缓解(Complete response,CR)率为21%，中位PFS为5.8个月，中位OS为28.4个月。其中t (11;14)阳性患者CR率高于阴性患者，分别为48%和30%，但差异无统计学意义，中位PFS及OS均显著优于阴性患者(9.7个月vs. 4.2个月，未到达vs. 10.9个月)，BCL-2的高表达与较高的ORR显著相关。Kambhampati等[20]对47例RRMM患者进行了一项回顾性研究，患者既往治疗中位数为7线,38%的患者为t(11;14)阳性。该研究显示，t(11;14)阳性的队列与总体患者的ORR分别为71%、39%，VGPR率为24%、17%。总体中位PFS为2.1个月，中位OS为15.6个月，t(11;14)组中位PFS为5.8个月，中位OS未达到。发生了1例与治疗相关的死亡，考虑与感染有关。Basali等[21]回顾分析了10例接受VEN治疗的RRMM患者，所有患者均为t(11;14)阳性，其中VEN联合硼替佐米和地塞米松6例，ORR为78%，6个月OS率为77%，6个月PFS率为28%。值得注意的是，在接受卡非佐米和地塞米松以及VEN 的2例患者中观察到了最好的疗效，其中1例达CR，另一例达VGPR。4例患者出现3～4级血液学不良反应，观察到的非血液学不良反应为疲劳、体重减轻和胃肠道反应。以上真实世界的研究均支持了VEN在MM患者的使用，尤其是t(11；
14)阳性患者。
VEN对于RRMM患者，尤其是t(11；
14)阳性及BCL-2高表达的患者，是一种有效的新型药物，其单一药物或联合其他药物可产生持久的反应，最常见的3～4级不良反应为血细胞减少，及时输血、使用集落刺激因子管理不良反应有助于更好地使用VEN。关于VEN的研究还在不断发展中，更多的前瞻性随机对照试验有待完善，以更好地靶向治疗MM。
