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仇雪梅 李汉林
(南昌大学第一附属医院眼科,江西 南昌 330006)
在19世纪50年代，Von Gräefe〔1〕首次描述了一种现在被称为正常眼压性青光眼(NTG)的情况。考虑到NTG病理生理学的复杂性，“NTG视神经病变”这样的术语可能更合适。如果青光眼被认为是一种由高眼压引起的视神经疾病，那么怎么可能在没有统计学上高眼压的情况下，视盘改变和视野丧失也发生了，呈现出与高眼压青光眼相同的视盘形态呢？在NTG病例中观察到的损害如果不是高眼压引起的则可能与其他病理生理途径有关。损坏的主要位置在哪里？可能在节前轴突、视网膜神经节细胞或节后轴突中吗？NTG的视神经萎缩是顺行还是逆行或两者兼有？为了回答这些问题，研究者逐渐提出了几个概念，可归纳为以下几点：(1)有些人对眼压比其他人更敏感，因此，在正常眼压下，会导致机械损伤和筛板轴突的应力。(2)NTG是由局部或全身性血管调节失调引起的。(3)NTG是由筛板的压力梯度高于正常引起的。(4)NTG是由视神经蛛网膜下腔脑脊液循环障碍引起的，这会对神经造成毒性损伤。事实上，这些理论表明NTG的病理生理学可能是多因素的。此外，大多数理论的解释都是基于相关性而不是因果关系。显然，统计能力的改变将极大地改变研究结果。本研究旨在探讨一些可能参与NTG病理生理机制并对其进行综述。
1.1患病率 眼压的影响在不同的人群和不同个人中有差异，群体和个人的耐受压力可能不同〔2，3〕。在亚洲人群中，原发性开角性青光眼(POAG)的患病率为1.0%～3.9%〔4，5〕，其中NTG的比例为46.9%～92.3%〔5，6〕，而在白人和非洲人群研究中，POAG的患病率为1.1%～8.8%〔7，8〕，NTG为30.0%～57.1%〔9，10〕。这种人口学差异指向NTG的遗传成分在不同人群中对眼压的易感性不同。
1.2眼压 为了确定眼压在NTG中的作用，有研究〔2〕发现虽然降压30%对某些患者是有益的，但并不能阻止所有患者的进展。因此，压力本身并不能作为唯一因素来解释NTG的视神经变性。虽然降低眼压对某些患者的NTG进展有一些有益的影响，但也有一些患者的进展仍在继续。而目前还没有已知的机制可解释是什么原因导致某些患者的压力诱导损伤阈值较低。
1.3筛板 青光眼病理生理学中的另一个“机械”概念集中在筛板〔11，12〕。筛板是眼内轴突至视神经眶内部通路上的重要结构。在生物力学范式中，轴突、毛细血管和星形胶质细胞的损伤被认为是由cribrosa层的变形和与眼压有关对cribrosa层内的轴突、毛细血管和星形胶质细胞的应力造成的〔11〕。Kim等〔13〕采用增强深度光谱域光学相干断层扫描技术对视神经头进行扫描。比较青光眼与正常眼的筛板曲线指数(LCCI)和筛板深度(LCD)。发现NTG的平均LCCI和LCD值均大于对侧健康眼。表明NTG的LC经历了显著的重塑。
1.4近视和青光眼 Suzuki等〔14〕报道了近视和NTG之间的联系。一项基于韩国调查数据库的研究〔15〕报告了近视越严重，患青光眼概率越大。即使在眼压参考范围内，近视眼轴伸长引起的结构变薄和固有的结构缺陷也会增加青光眼易损性。然而，在解释这些关联时需要谨慎，研究提出了将与近视相关的视神经头/视网膜神经纤维层(RNFL)损伤或视野缺损与真正的青光眼相区分的必要性〔16〕。一项回顾性研究发现近视眼NTG患者近视眼越重，非近视眼NTG患者眼压越大，视野VF丢失越严重。近视眼和非近视眼患者可能遵循不同的病理生理过程。因此对NTG患者应按亚型区别对待〔17〕。
1.5视盘 有研究认为NTG视神经头的形态可能略有不同〔18，19〕。应用新的诊断工具，如海德堡视网膜断层扫描(HRT)，与POAG患者相比，NTG患者的视盘可能更大，视杯更深〔20，21〕。这在所有人群中是否都是正确的，仍是一个有争议的问题。
1.6角膜参数 中央角膜厚度已被讨论为NTG的临床危险因素。几项研究〔22～24〕显示，与高眼压、高眼压性POAG和正常眼相比，NTG患者的平均中央角膜厚度较薄，而其他研究〔25～27〕没有发现差异。日本的一项研究〔28〕发现中央角膜厚度与NTG患者视野缺损的平均偏差有关，而另一项研究没有发现中央角膜厚度与视野丧失或视野进展之间的关系〔29〕。
除了中央角膜厚度之外，还存在一些其他的角膜相关指标可作为NTG的临床危险因素，包括角膜迟滞及部分Corvis-ST参数。Park等〔30〕发现较低的角膜迟滞(CH)与较小的视盘边缘面积和体积、较薄的视神经纤维层(RNFL)和较大的线性杯盘比(LCDR)显著相关。Li等〔31〕在一项横断面研究中发现，非对称VF损伤的NTG患者双眼角膜动态反应参数存在差异，得出不对称NTG患者的较差眼睛中，角膜形状更容易改变。因此角膜变形性越强的眼发生恶化青光眼风险越高。据预测，角膜越容易变形，巩膜和板层对眼压的耐受性越小，使视盘更加脆弱。这可能是青光眼视神经受损的原因之一。
对于青光眼的发病机制，特别是NTG的发病机制，另一个需要考虑的理论是血管理论。1858年，Jaeger〔32〕提出眼压升高导致的视神经损伤是由缺血而不是视神经纤维的机械压迫介导的。研究显示，血液供应不足会导致视网膜神经节细胞丢失〔33～35〕。慢性缺血和再灌注(血管调节失调)损伤被认为也参与其中〔36〕。
2.1血压 据报道，血压升高和降低状态均可能与青光眼视神经病变有关。在眼睛里，眼灌注压(OPP)被定义为动脉血压和眼压之间的差值。简单来说，较低的血压或较高的眼压会对眼部灌注压产生不良影响。低眼压被认为会增加青光眼进展的风险〔37～39〕。Charlson等〔40〕做了一项只包括NTG患者的前瞻性研究，在基线和6个月及12个月的随访中，48 h内每30 min监测1次动脉血压。85例入选患者中，29%有视野进展，多变量分析表明，夜间血压下降的持续时间和幅度，特别是比白天血压低10 mmHg，可预测视野进展。另一方面，几项流行病学研究报告了与全身性高血压相关的眼压适度升高，提供了青光眼进展和全身性血压之间的另一种联系〔41～43〕。由于越来越多的证据支持眼压和血压的昼夜节律变化在青光眼中的作用，24 h的动态血压测量可能有助于更好地理解NTG。Kocatürk等〔44〕的研究比较了NTG、POAG患者和健康对照组的昼夜血压的差异。得出NTG患者昼夜血压参数降低，视神经灌注减少，可能是导致青光眼视野损害的原因之一。
但是很难确定在何范围内血压对眼压是安全的。一个有意义的现象是 Shy-Drager综合征(一种自身功能缺陷引起低血压)很少发生青光眼性损害。提示其涉及自主调节功能。
另外，以下现象进一步支持这一假说：低血压患者常有血管痉挛，颈动脉阻塞患者中没有相应的青光眼性损害，药物如血管紧张素Ⅱ可升高血压，造成视神经乳头对眼压升高更加敏感。另一方面，钙通道阻滞剂虽然降低血压，但可以改善眼部血循环，特别是改善视神经乳头的血液供应。表明在青光眼患者中，自主调节功能较灌注压更为重要。
2.2血管调节失调 血管调节失调被认为是青光眼视神经病变血管病理生理学的主要因素，尤其是在NTG视神经病变中〔45〕。在某些个体中，通过降低眼压超过临界值可恢复足够的眼血流量，但同时对有严重自我调节功能障碍的患者来说，这可能是一种不充分的治疗方式。理论上认为，交感神经系统负责增加心率、每搏量和血管收缩。交感神经和副交感神经活动的慢性失衡，以交感系统为主，会导致动脉和心脏重构、内皮功能障碍、局部血流量减少和组织需氧量增加〔46〕。NTG患者的交感迷走神经平衡已转向交感神经活动〔47，48〕。心率变异性低的患者比心率变异性高的患者有更大的中心视野损害进展风险〔49〕，这反映了交感神经占优势的自主神经功能障碍。
血管调节失调被定义为组织在灌注压改变的情况下不能维持恒定的血液供应。包括血管异常和对局部血管痉挛和扩张剂的异常反应。主要包括血管和内皮疾病〔50〕、血管痉挛综合征〔51，52〕和偏头痛。以上都被报道为NTG视神经损伤的危险因素〔53～55〕。NTG协作性研究小组〔53〕和其他研究〔56〕确认偏头痛病史和视盘出血的出现与视野丧失进展较快有关。这指向NTG中的一个血管成分。视盘出血可持续更长时间的事实可能提示出血不是一次性效应。
2.3血流动力学改变 有研究认为，血管调节失调是由于眼部血流不稳定，导致缺血和视神经损伤〔57〕。还有证据表明NTG患者的血流改变：NTG患者睡眠呼吸暂停低通气综合征的患病率要高得多〔58，59〕，外周内皮细胞功能受损〔50，60〕，血浆内皮素(ET)-1水平升高〔61～63〕。睡眠呼吸暂停低通气综合征的特点是睡眠期间反复出现完全或部分上呼吸道阻塞，阻塞性呼吸障碍可能持续2 min，导致严重缺氧和高碳酸血症。据报道，在一组阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者中，NTG的患病率较高，疾病的严重程度与RNFL厚度呈负相关〔64〕。虽然上调的ET-1水平被认为是NTG的危险因素，但日本的一项研究数据显示，在NTG、POAG和60岁以下的正常成年人中，ET-1水平没有差异〔65〕。综上，研究表明NTG的眼血流受损。然而，目前尚不清楚血流减少是青光眼视神经改变的主要原因还是结果。
眼压不是唯一可能与青光眼的病理生理有关的压力。眼压从眼内(前部)向筛板施加力时，脑脊液是筛板后侧的反作用力。青光眼损害的一个重要解剖部位可能是筛板〔66，67〕。无髓鞘轴突通过筛状胶原结构从眼内到筛板后部位，轴突位于充满脑脊液的蛛网膜下腔内。因此，筛板和视神经轴突位于眼压和颅内压两个压力区之间。这两种压力之间的差异被表示为跨层流压力〔68〕。
近几年国内外学者从不同角度对脑脊液各项指标和青光眼发病的关系进行探讨。Yablonski等〔69〕于1976年提出NTG患者视神经周围异常低的颅内压可能是导致视神经压力性损害的机制之一，并为此进行了动物实验。结果表明降低颅内压对视神经损伤的效果类似于提高眼压。Ren等〔70〕发现NTG组颅内压明显低于高眼压青光眼组和对照组；
NTG组和高眼压青光眼组的筛板压力差高于对照组，另外，视野缺损程度与颅内压呈负相关，与筛板压力差呈正相关。据此推测在NTG中较低颅内压可能导致青光眼性损害。刘含若等〔71〕比较了NTG患者、POAG患者和健康对照者视神经蛛网膜下腔面积(ONSASA) 的差异。结果是NTG 组球后 3～7 mm 范围的 ONSASA明显小于 POAG 组及对照组，据此得出NTG患者球后受到的脑脊液压力较低。此外，ONSASA与任何组中的平均视野缺失均无相关性。Lindén等〔72〕为了验证NTG是由与低颅内压相关的筛板压差增加引起的假说，设计了一项前瞻性病例对照研究，发现卧位、坐位、9°头朝下倾斜时的颅内压、眼压和跨筛板压差均无显著差异(P≥ 0.11)，视野缺损与跨筛板压差(TLCPD)、眼压、颅内压及任何体位均无相关性(P≥0.39)。据此得出与健康对照组相比，无论是仰卧位还是直立位，NTG患者的颅内压均无明显降低。因此，不支持NTG是由低颅内压引起的TLCPD升高引起的假设。
跨层流压力梯度作为危险因素，有一些方法学问题需要解决。首先，脑脊液压力不是在筛板后面测量的，而是在腰椎测量的。其次，眼压和脑脊液压力波动。为了获得相位同步数据，需要同时测量。然而，如果对跨层流压力概念进行更多的研究，则需要开发更精确的方法：局部脑脊液压力测量和受压面积的正确计算。
与其他脑神经不同，视神经完全被脑脊液包围，因此暴露在脑脊液压力和内容物之下。脑脊液的功能包括保护大脑和视神经免受机械性损伤，为神经元、轴突和胶质细胞提供营养及清除生物碎片〔73〕。脑脊液周转减少，Aβ、tau蛋白水平连续升高，已被认为是阿尔茨海默病的危险因素之一〔74，75〕。脑脊液动力学的降低会导致这种有毒蛋白浓度升高〔75～77〕。最近的研究表明青光眼和阿尔茨海默病之间存在年龄依赖性的重叠〔78～80〕。为了维持神经组织的动态平衡微环境，脑脊液每天最多循环5次〔73〕。脑脊液停滞和脑脊液动力学受损被认为是神经退行性疾病如阿尔茨海默病的病理生理学的一部分〔77，81，82〕。实际上，阿尔茨海默病和NTG患者重叠〔83，84〕。Pircher等〔85〕对NTG患者和对照组在基底池和沿视神经4个指定区域进行对比剂加载的脑脊液(CLCSF)密度测量发现，在NTG组，CLCSF向球后段逐渐减少，而在对照组，在眼眶节段内没有观察到CLCSF减少。据此得出沿视神经方向的脑脊液动力学受损可能参与了NTG的病理生理过程。此外，一项关于视神经管直径的研究〔86〕显示，NTG患者的视神经管比正常对照组更狭窄，提示从颅内到视神经眶内蛛网膜下腔的脑脊液动力学存在瓶颈的解剖学易感性。此外，在腰部脑脊液和视神经眼眶蛛网膜下腔的脑脊液之间也发现了很大的β蛋白浓度梯度〔87〕。与健康对照组相比，青光眼患者前房的蛋白质含量也有所不同〔88，89〕。遗传易感性也被认为与NTG有关，有20多个基因位点与POAG有关联〔90〕。在这些基因中，视神经磷酸酶(OPTN)突变和坦克结合激酶(TBK)1拷贝数变异被鉴定为NTG的致病基因〔91～93〕。这两种蛋白都参与了自噬过程，即细胞内积累的蛋白质、细胞器或病原体被清除的过程〔94，95〕。脑脊液动力学受损导致滞留脑脊液压力、速度和含量改变的概念使NTG更接近像阿尔茨海默病一样的神经退行性疾病〔78，96，97〕。研究发现NTG患者的弥漫性脑损伤〔98〕，而另一项研究〔78〕将NTG描述为阿尔茨海默病的非记忆相关变种。事实上，NTG可能是阿尔茨海默病的首发表现，表现在视神经蛛网膜下腔内的分隔脑脊液中。
综上，NTG是一种以视盘改变、视野丧失为主要表现的视神经病变，其眼压低于21 mmHg。尽管眼压降低了30%，进行性视野丧失和视盘加深加大仍在继续。然而，也有相当数量的患者即使不接受治疗也没有进展。一部分老年NTG患者也患有阿尔茨海默病，这一发现提出了NTG是否是一种更普遍的神经退行性疾病的早期表现。同时，一些NTG患者具有血管调节失调的特征，这就提出了NTG是否是病变体内的一种视神经疾病的问题。因此，NTG可能是有毒脑脊液环境中的一种病变视神经。目前的病理生理学概念都不能单独解释这种情况。NTG很可能是一种复杂的综合征，由多种病理途径组成，可能在人群和个体之间有所不同。进一步的研究应该集中在转化性研究上，这需要更个性化的治疗方法。
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