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薛 阳， 徐紫清， 张 杰(综述)， 薛建军(审校)
在下肢骨科手术中，止血带的应用为术者提供了清晰的视野且能减少术中失血，但在肢体恢复血运后引起的氧自由基增加、能量代谢紊乱等一系列反应会造成局部和远端器官的损伤，其中心脏是最容易受累的重要脏器之一[1]。糖尿病患者由于其特殊的内环境因素，当发生肢体缺血再灌注(ischemia reperfusion,IR)损伤时，心脏更易受损且程度较普通患者更为严重[2]。近年来，有较多针对糖尿病患者肢体IR心肌损伤的研究，现将国内外相关研究进展综述如下。
IR是指心肌组织经过一段时间缺血，再次恢复血流供应后，重新供应的血流中会产生氧自由基和炎症因子等有害物质，对心肌组织中的细胞造成损伤。当发生肢体IR时，引起局部血管损伤，促进血管炎症的发生和内皮细胞的凋亡，导致接受再灌注的骨骼肌出现比缺血前更加严重的损伤[3]。然而，当发生肢体IR时，不仅局部组织会受到损伤，还可引起代谢紊乱，导致远端脏器受损[4]，严重时甚至会引发全身炎症反应和多器官功能障碍综合征[5]。肢体IR后对心、脑、肝、肾、肺等器官均有损害[6]，且随着再灌注的时间和程度不同，受损程度也不同。有研究结果表明，发生IR后的心肌组织内线粒体氧化应激反应增强，活性氧(reactive oxygen species,ROS)增加，活化MAPK-线粒体依赖性凋亡途径，导致p38-MAPK和JNK-MAPK磷酸化，Bax/Bcl-2比值失衡，促进Caspase级联反应和增加细胞凋亡[7]，激活HMGB1信号通路，介导炎性反应发生[8]。有研究表明，当大鼠发生肢体IR时，股动脉中HMGB1与糖基化终产物受体结合可以促进血管炎症和内皮细胞凋亡，引起急性肢体IR期间的血管损伤[9]。肢体IR降低了肾皮质线粒体中的过氧化物酶体增殖受体γ辅激活因子α及其下游基因NDUFS1和ATP50的mRNA表达水平，以及增加细胞外信号调节激酶(ERK)1/2、Akt的磷酸化和血清和糖皮质激素调节激酶1(SGK1)活性。同时，肢体IR还可通过增加p62蛋白丰度和阻止LC3-I转化为LC3-II来抑制经典自噬通道。肢体IR可通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号转导，增加自噬而造成肺组织损伤，并且肺组织中髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)和丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量显著增加，超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)含量显著降低，诱发大量炎症因子产生[10-11]。Gökalp等[12]的研究发现，将大鼠分别进行下肢IR造模和肝脏IR造模，结果发现两组MDA水平均显著增高、谷胱甘肽水平均显著降低。除此之外，两组细胞凋亡结果方面无显著差异，表明肢体IR后造成的肝脏损伤和肝脏本身IR损伤同等重要。肝脏发生IR后可诱导肝细胞凋亡，产生强氧自由基和SOD，造成中性粒细胞聚集，增加炎性因子的产生，升高丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶和总胆红素。此外，IR发生后还会升高Bax/Bcl-2比值，引起Akt和ERK1/2的磷酸化[13]。Bianco-Batlles等[14]的研究发现，进行了2 h的双下肢IR小鼠，大脑内大量Caspase-3免疫阳性细胞和小胶质细胞被激活，肢体IR后产生的全身炎症可诱导神经炎症和促进大脑凋亡，造成远端大脑的损伤。在临床中，ERK和Akt已被证明在衰竭的心脏中会被慢性激活。Akt是再灌注损伤补救激酶途径的关键蛋白，STAT5可作为激动因子增强该条途径，在心脏保护中起到关键作用[15]。综上所述，肢体IR在临床上较为常见，其发生不仅对局部组织损伤严重，且波及范围广，影响程度深。临床医师应高度重视，及时进行干预。
2.1糖尿病流行病学调查 糖尿病是由于相对胰岛素缺乏、胰岛素抵抗等原因引起的一种慢性代谢性疾病。据统计，全球有糖尿病患者约4.63亿人，成年人糖尿病患病率约为9%[16]。《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》[17]显示，我国18岁及以上人群糖尿病患病率为11.2%，而知晓率和治愈率仅有1/3左右。由于糖尿病患者机体内环境长期处于高血糖水平，极易使血管内皮受到损害，可危及心、脑、肾、眼、足、周围神经等。近60%的确诊糖尿病患者没有得到恰当的管理，从而增加了并发症的发生率。
2.2糖尿病心肌损伤 有研究表明，糖尿病可导致心脏大血管病变，诱导内皮细胞功能障碍、高凝状态和全身炎症反应[18]。对心肌组织预后而言，糖尿病极易致使发展为严重程度的心肌衰竭[19-20]。有研究在诱导糖尿病大鼠时发现，糖尿病诱导后的大鼠心脏出现左心室扩张与心肌细胞肥大，并且发生舒张功能障碍；
与对照组相比，糖尿病诱导大鼠心肌内膜下和间质区域炎症细胞的增加、纤维化的产生和ROS含量的升高，且这种情况在心肌内膜下的反应比间质区域更严重，导致在心肌内膜下比间质区更容易发生心功能不全[21]。一项研究表明，糖尿病会影响心脏正常代谢，并可致心脏自噬能量底物失调，心肌细胞内自噬细胞被激活形成吞噬细胞，并影响溶酶体降解[22]。
2.3肢体IR后糖尿病患者的心肌损伤 糖尿病患者机体内环境长期处于高血糖的状态下，对心肌组织和心脏功能造成了一定水平的损伤，当肢体发生IR后，糖尿病患者更易造成心肌损伤。有研究显示，心血管疾病并发症逐渐成为糖尿病的主要并发症，其病死率超过单纯心血管疾病病死率的1～2倍，且心肌受损更严重，预后更差[23]。有研究发现，在糖尿病大鼠造模过程中，糖尿病大鼠腓肠肌较非糖尿病大鼠已经出现更为严重的线粒体损伤，糖尿病大鼠IR引发的氧化应激和细胞凋亡产物增加明显高于非糖尿病大鼠的水平[24]。也有研究发现，相较于普通小鼠，糖尿病小鼠心肌损伤加剧，心肌梗死面积增加，存活率降低，这与高糖血症所诱导的microRNA-24(miR-24)和O-GlcNAcylation减少相关。实验证明miR-24是多种关键蛋白的靶点，以保护心肌细胞免受IR的损伤[25]。
3.1预适应治疗 远端肢体缺血预适应是对患者远端肢体进行多次缺血预处理，使其在发生肢体IR时，能够耐受缺血缺氧，减少骨骼肌和远端脏器损伤的一种方法[26]。目前研究多集中在减少心肌损伤方面。高广生等[27]的研究发现经过缺血预适应后的糖尿病下肢缺血大鼠可明显降低再灌注时ST段抬高幅度、心肌酶谱值和心肌梗死面积。较为主流的作用机制可涉及腺苷、去甲肾上腺素、钾离子通道、热休克蛋白等多个方面。这可能与预处理晚期外泌体miR-126a-3p的表达有关[28]。近年来，肢体缺血预适应经济有效、安全性高，在IR后远隔器官保护的研究中备受关注。
3.3中医药治疗 中药可通过抗氧化、抑制炎性因子释放、减轻氧化应激反应等机制减轻肢体IR带来的损伤。研究发现，桃红四物汤是一种具有较好抗炎作用的传统汤剂，可以通过抑制炎性因子的分泌和减轻钙超载缓解肢体IR对于组织的损伤[36]。另有研究表明，针刺可以改善糖尿病脂代谢紊乱，减轻微血管结构的损伤，且可避免药物副作用和药物不良反应。长期电针刺激可以改善慢性心衰大鼠心脏功能及心肌重构，减少心肌梗死面积，可抑制心脏损伤，改善血流动力学指标，抑制中性粒细胞浸润，减少心肌过氧化损伤[37]。祖国传统医学技术在治疗糖尿病和心肌组织保护方面效果明确，且不良反应少，值得临床推广应用。
综上所述，对于糖尿病患者肢体IR造成的远隔器官损伤，尤其是心肌组织损伤的研究已由表象深入到了机制研究，并针对肢体IR损伤已有防治措施。但目前仍有很多不足，大多数研究仅针对单纯肢体IR造成的损伤，未结合高血糖的风险因素，应综合考虑糖尿病患者肢体IR后器官损伤的防治，这有待进一步开展相关研究。
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