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韩雪 李月 杨慧
药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）主要由处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药物、保健品、膳食补充剂和（或）其代谢产物乃至辅料等导致，或因特殊体质对其超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤，是最常见和最严重的药物不良反应（adverse drug reaction，ADR）之一，重者可致急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）甚至死亡[1]。致DILI 的药物种类复杂，在美国中草药和膳食补充占20%，亚洲则高达75%[2]。目前DILI还没有特异的生物学标记物[3-4]，临床常用丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）等来评估药物性肝损伤。本研究通过分析430 例DILI 患者的临床资料，并对其引起肝损害的药物类别，生化相关指标的分析，以期对临床的诊断及预防有所帮助。
1.1 一般资料
收集2019 年1 月—2021 年12 月因药物性肝损伤而入住常州市第三人民医院的病例。共430 例，其中男性148 例（34.4%），女性282 例（65.6%）；
年龄11～83 岁，平均年龄（51.24±13.64）岁。本研究得到医院伦理委员会批准。按致DILI 药物类别分组，分别为中药组、西药组、化疗用药组、抗痨用药组、中西结合用药组。其中因中药致肝损伤187 例（43.5%），因西药致肝损伤80 例（18.6%），因化疗用药致肝损伤93 例（21.6%），因抗痨用药致肝损伤57 例（13.3%），因中西结合用药肝损伤13 例（3%）。其中中药组包括中成药、中草药及保健品。西药组包括非甾体类抗炎药7 例，妇科用药4 例，甲氨蝶呤2 例，甲亢用药5 例，解热镇痛药3 例，精神用药8 例，抗病毒3 例，抗过敏4 例，抗生素12 例，心脑血管用药23 例，自身免疫用药1 例，血液病用药1 例，降糖药1 例，变态反应药1 例，抗代谢药1 例，不明用药4 例。
1.2 方法
1.2.1 诊断标准 根据2021 年美国胃肠病学会推荐的药物性肝损伤诊断标准[5]根据详细用药病史、血液生化检验、肝胆影像学和肝组织病理检查以用因果关系评分（roussel uclaf causality assessment method，RUCAM）评分标准[6]等进行排除性诊断。RUCAM 量表分析：＞8 分，高度可能；
6～8分，可能性大；
3～5 分，可能；
1～2 分，不太可能；
≤0 分，可除外。
1.2.2 排除标准 临床资料严重不全，RUCAM 评分＜3分，用药史不明确，排除其他导致肝损伤的原因，如遗传、代谢、病毒、酒精、免疫等。
1.2.3 DILI 临床分型 参照医学科学国际组织委员会（The Council for International Organizations of Medical Sciences，CIOMS）分型标准，对药物性肝损害进行分型[7]，分别为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型。根据与临床事件有关的首次实验室检查结果得出的R 值，R＝[ALT 实测值/ALT 正常值上限（upper limit of normal，ULN）]/（ALP实测值/ALP ULN），R≥5 为肝细胞损伤型，R≤2为胆汁淤积型，2＜R＜5 为混合型。
1.3 观察指标
记录患者性别、年龄、身体质量指数（body mass index，BMI）、用药类型、生化指标ALT、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、ALP、γ-谷氨酰基转移酶（γ-glutamyltransferase，γ-GT 或GGT）、TBIL、总胆汁酸（total bile acid，TBA）、甘胆酸（glycocholic acid，CG）。
1.4 统计学方法
采用SPSS 21.0 统计学软件进行统计分析。非正态分布数据采用中位数M（P25，P75）表示，Kruskal-Wallis 秩和检验结果使用H表示。计数资料采用χ2检验。p＜0.05 为差异有统计学意义。
2.1 各组性别，年龄、身体质量指数及肝细胞损伤类型比较
各组性别、年龄、身体质量指数及肝细胞损伤类型见表1。5 组患者年龄，BMI 相近，差异无统计学意义（P＞0.05）。对5 组患者性别进行χ2检验，差异有统计学意义（P＜0.05）。5 组患者女性比例从高到低依次为中西结合用药组、化疗用药组、西药组、中药组、抗痨用药组，抗痨用药组的女性比例较其他4 组低，差异有统计学差异（P＜0.05）。对5 组患者肝细胞损伤类型进行χ2检验，差异有统计学意义（P＜0.05），中药组肝细胞受损型比例明显高于胆汁淤积型及混合型，西药组胆汁淤积型比例明显高于肝细胞受损型，化疗用药组胆汁淤积型明显高于肝细胞受损型。抗痨用药组和中西结合用药组分型之间差异无统计学意义（χ2=1.003，P＞0.05）。
表1 各组基本资料及肝细胞损伤类型情况
2.2 各组生化指标比较
分别对各组生化指标进行K-W 检验，各组生化指标中位数见表2，差异均有统计学意义（P＜0.05）。
表2 各组生化指标比较 M（P25，P75）
表2 （续）
进行两两比较，中药组ALT 水平高于化疗用药组、西药组、抗痨用药组，差异有统计学意义（H=85.327，H=69.125，H=65.163，P＜0.05），但与中西结合用药组比较差异无统计学意义（H=42.071，P＞0.05）。中药组AST 水平高于西药组、化疗用药组，差异有统计学意义（H=62.824，H=51.238，P＜0.05），其他各组间差异无统计学意义（中药组与抗痨组，中西结合用药组比较H=10.974，H=49.173，P均＞0.05）。抗痨用药组ALP 水平低于中药组、西药组、化疗用药组、中西结合用药组，差异有统计学意义（H=116.342，H=105.474，H=85.570，H=-125.820，P均＜0.05），其他各组间差异无统计学意义（化疗用药组与西药组、中药组、中西结合用药 组H=19.903，H=30.772，H=-40.249，P均＞0.05，西 药组与中药组、中西结合用药组H=10.868，H=-20.346，P均＞0.05，中药与中西结合用药组H=-9.478，P＞0.05）。抗痨用药组GGT 水平低于与西药组、化疗用药组、中药组，比较差异有统计学意义（H=68.680，H=70.233，H=80.975，P＜0.05），其他各组间差异无统计学意义（中西结合用药组与抗痨用药组、西药组、化疗用药组、中药组，H=-44.171，H=24.509，H=26.061，H=36.803，P均＞0.05，西药组与化疗用药组，中药组H=-1.553，H=12，295，P均＞0.05，中药组与化疗用药组，H=10.724，P＞0.05）。中药组TBIL 水平高于西药组、化疗用药组及抗痨组，比较差异有统计学意义（H=49.404，H=116.584，H=113.859，P＜0.05）。西药组TBIL 水平高于化疗用药组与抗痨用药组，比较差异有统计学意义（H=67.180，H=64.455，P＜0.05），其他各组间差异无统计学意义（化疗用药组与抗痨用药组、中西结合用药组H=-2.725，H=-21.122，P均＞0.05，抗痨用药组与中西结合用药组H=-18.397，P＞0.05，中西结合用药组与西药组、中药组H=46.085，H=95.462，P均＞0.05）。化疗用药组TBA 水平低于中药组，比较差异有统计学意义（H=78.562，P＜0.05），其他各组间差异无统计学意义（化疗用药组与中西结合用药组、西药组、抗痨用药组H=-6.443，H=35.399，H=-36.721，P均＞0.05，中西结合用药组与西药组、抗痨用药组、中药H=28.957，H=30.278，H=72.120，P均＞0.05，西药组与抗痨用药组，中药组H=-1.321，H=43.163，P均＞0.05，抗痨用药组与中药组，H=41.842，P＞0.05）。化疗用药组CG 水平低于中药组，比较差异有统计学意义（H=74.860，P＜0.05），其他各组间差异无统计学意义（化疗用药组与抗痨用药组、西药组、中西结合用药组H=-25.999，H=30.320，H=-39.588，P均＞0.05，抗痨用药组与西药组、中西结合用药组、中药组H=4.321，H=-13.589，H=48.861，P均＞0.05，西药组与中西结合用药组，中药组H=-9.268，H=44.540，P均＞0.05，中西结合用药组与中药组H=35.272，P＞0.05）。
在我国致药物性肝损伤最常见的原因之一为中草药，中成药[8]。从本研究也可发现，中药组病例人数最多，构成比占39.8%。在生化指标方面中药致DILI 各项指标都明显高于其他组，在DILI 临床分型中，中药组以肝细胞受损型为主。中草药、中成药制作过程复杂、繁琐，成分含量不清晰。大多数人过分自信依赖中药效果，尤其是遇到一些疑难杂症，或者季节性服用进补类中药、膏方调理身体。中草药，汤剂及膏方等非处方药物等容易购买。以上因素增加了中草药的滥用，并增加致DILI 的风险[9]。应加强对可导致肝损的中药管理，对有高危因素的人群如女性、老年人、潜在肝病等，应避免使用有肝毒性的中草药，用药时需进行肝功能监测。同时不可否认祖国医学及中草药的价值与地位。随着中草药的不断开发，研究发现许多的中草药及其提取物具有保护肝脏的作用。提取物如金樱子多糖[10]、艾叶多糖[11]、金线莲多糖[12]等对肝脏存在保护性机制。
在美国以西药致药物性肝损伤为主[2]，并且抗生素是最常见致DILI 的原因。其他常见的药物还包括磺胺类药物、呋喃妥因等。本研究中，西药致肝损伤则以心脑血管疾病用药、抗生素、非甾体类抗炎药及精神用药为主。致肝损伤类型为胆汁淤积型为主，与王艳等[13]的研究相符。心脑血管用药中的降脂药是不容忽视的致DILI 用药，如非诺贝特、辛伐他汀等。
在致药物性肝损伤中，抗肿瘤药物可占15%[14]，本研究占21.6%。在亚太肝病学会共识指南中提示，性别是DILI的危险因素，表明女性可能更易患DILI[15]。从本研究男女性别构成比例中可发现，化疗组女性占比高达81.7%，与其基础疾病为乳腺癌相符。乳腺癌化疗周期长且通常采用联合用药方案，因化疗致肝功能损伤而延期化疗或者更改方案的病例时有报道[16]。化疗相关肝损伤的发生机制主要为肝细胞受到化疗药物或其中间产物的直接毒性作用，导致其功能受损或形态改变。
我国的结核发病人数占世界发病总人数的10%～15%，结核所致肝损伤也是结核治疗期间依从性差的主要原因[17]。本研究抗痨用药致肝损伤占比13.3%，以男性居多，并且肝损伤类型以肝细胞受损型为主。生化指标ALP 与GGT 较其他各组明显较低。目前，抗结核治疗的策略以短程督导治疗为主。但其中3 个关键药物：异烟肼、利福平和吡嗪酰胺均有潜在的肝脏毒性，抗结核治疗前，应详细询问患者的病史，检测患者肝功能，并对肝功能指标进行动态监测。如有危险因素的患者可提前服用保肝药物，以免治疗中途停药，影响抗痨治疗。
本研究收集的病例均为住院病例，还有许多轻微性药物性肝损伤的患者，单纯进行门诊治疗，没有对其收集与研究。本研究年龄中位数为54 岁，对于儿童这一群体没有客观分析。由于各种药物致肝损伤潜伏期不同，从3～90 d 不等，甚至从数月到数年，如呋喃妥因的慢性损伤型。导致本研究可能对药物分类存在偏颇。本研究的研究结果也为药物性肝损伤防治指南后期的标准制定提供了借鉴内容。
综上所述，在临床上药物性肝损伤是不容忽视的肝脏疾病，不同类型药物导致肝损的机制不同，生化指标变化也不同，医生在用药时应更加谨慎，一旦出现症状立即停药。虽然没有特异性的诊断药物性肝损伤生物学指标，但动态监测常规肝功能生化指标对疾病的分型及预后也具有重要的临床意义。
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