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张静晓 王宇亮 孙晓娜 侯超峰 刘笑园
急性胰腺炎是消化科常见的一种危急重症，是由多种原因导致胰酶在胰腺内被激活后引起的胰腺急性炎症，常伴有胰腺水肿、出血甚至坏死，并发症可见多器官衰竭和感染，具有起病急、进展快、并发症重、病死率高的特点[1]。本病症状表现为难以忍受的上腹部剧烈疼痛，伴恶心、呕吐、便秘等消化道反应，严重者可伴有发热、黄疸、呼吸困难、心慌心悸、烦躁、消化道出血等症状[2]。
据统计，全球急性胰腺炎发病率每年在4.8～24万左右，有10%～20%的死亡率，发病原因复杂，在中国有50%是由胆道疾病引起的[3]，因此急性胰腺炎的早期治疗尤为重要。本病病因复杂多样，可由胆源性、酒精性、高脂血症、自身免疫因素及饮食不当引起，西医治疗多以控制胰酶分泌和活化为主，营养支持为辅，加以对症治疗。目前仍有10%～15%的患者病因不明[4]。而中医可根据病因病机辨证个体化治疗，综合使用中药方剂治疗机体的症状，运用“治未病”的原则防止并发症的出现，因此中医辨证治疗急性胰腺炎的作用日渐突出，被广泛应用于临床。本研究基于隐结构模型、关联规则等统计学方法，探究中医药治疗急性胰腺炎的用药规律，结合方剂、以方测证等，以期为治疗急性胰腺炎提供临床参考。
1.1 数据来源
计算机检索中国知网数据库(CNKI)、万方数据库(WanFang)、维普数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)关于急性胰腺炎的临床文献，检索时间从建库至2021年9月。检索词包括急性胰腺炎、中医药、中药等，运用布尔逻辑，使用主题词与自由词相结合的方式，以期尽可能多地获取中药内服治疗急性胰腺炎的临床文献。
1.2 纳入、排除标准
纳入标准：西医诊断明确为急性胰腺炎[5]；
治疗措施为中药方剂或中药方剂联合其他疗法的临床研究；
文献类型为临床随机对照试验、临床经验、名老中医医案等；
中药处方完整；
临床治疗有效。排除标准：非口服中药制剂，会议文献和期刊文献只纳入期刊文献。
1.3 方剂的录入与核对
采用NoteExpress 5.0软件，由2名研究者独自严格按照纳排标准筛选文献，若出现异议时，与第3名研究者共同商议决出。将其中的中药、方剂名称等信息录入Excel 2013软件。
1.4 中药名称规范
根据《中国药典》2020年版[6]和《中华本草》1999年版[7]，将中药名称标准化处理。如：“川楝”“金铃子”改为“川楝子”，“二花”“双花”改为“金银花”，“大白”改为“槟榔”，“焦三仙”拆分为“山楂，麦芽，神曲”等。
1.5 数据分析方法
1.5.1 关联规则分析 基于SPSS Modeler18.0软件。选用Apriori算法，建立模点分析，将最低条件支持度调为25.0%，最小规则置信度调为90.0%，最大前项数调为3，增益值大于1，结合网络关联模型图，得出频率>4%药物之间的关联规则。
1.5.2 隐结构分析 运用Lantern5.0软件(香港科技大学研制)，选择LTM-EAST算法(双步隐树分析)，对频率大于4%的中药进行隐树模型学习，以贝叶斯信息标准评分(Bayesian information criteri-on,BIC)评价模型质量。对各个隐变量进行模型诠释，诠释类型为直连分析，累计信息覆盖度为95%，对隐变量的类概率分布、两两互信息及信息覆盖度、累积信息覆盖度进行模型诠释，得到治疗急性胰腺炎贡献度较大的药物及其配伍规律，通过以方测证得出急性胰腺炎临床上常见的证型。
2.1 文献筛选结果
共搜索到4990篇文献，按照纳排标准，最终纳入合格文献共157篇，记录文献中方剂共182首。
2.2 频次统计
运用Excel 2013对方中药物进行频次统计，共涉及165味中药，总频次1849次。选出频率大于4%的中药共39味，累计频次1564，占总频次的84.59%。其中频次、频率最高的是前五位是大黄(165，90.66%)，柴胡(126，69.23%)，黄芩(109，59.89%)，枳实(91，50.00%)，芒硝(89，48.90%)。见表1。
表1 频率大于4%的药物
2.3 关联规则分析
频率大于4%的药物共筛选40条强关联规则，二项关联规则7条，三项关联规则24条，四项关联规则9条。频率大于4%药物之间关联规则见表2，关联规则网状图见图1。
表2 频率大于4%药物二项、三项、四项关联规则分析
注：药物间链条越粗，关联性越强
结果示：治疗急性胰腺炎的核心药对为二项中大黄→芒硝，三项中厚朴+芒硝→大黄，枳实+芒硝→大黄，延胡索+芒硝→大黄，黄芩+芒硝→大黄，柴胡+芒硝→大黄，四项中柴胡+黄芩+芒硝→大黄。核心药对的置信度为100%，说明在方剂中使用前项药物时，使用后项大黄的频率为100%。
2.4 隐结构分析
运用LTM-EAST算法对频率>4%的药物进行隐树模型分析，评价标准BIC评分为-2961.21。模型包括39个显变量，Y0～Y6等7个隐变量，括号内数值代表隐类个数，两点间连线的粗细代表两变量之间的互相关联性的强弱。见图2。
图2 急性胰腺炎用药频率>4%药物隐类模型
表3为Y0、Y1……等7个隐变量中的核心药物、主要功效、代表方剂以及方剂代表的证型，每个隐变量包含两个隐类。Y0～Y6其中每个隐变量可以表示明确完整的临床意义，组方完整，核心药物具有代表性，可以推测出方剂，以方测证。具体详见表3。
表3 频率大于4%药物的7个隐变量核心药物
以Y0为例，包括赤芍、甘草、丹参、桃仁、牡丹皮、红花、当归、败酱、川芎、地黄、大血藤11味药物。隐变量的类概率分布表如图3和表4，信息曲线及药物的互信息结果如图4和表5(蓝色曲线代表各显变量与其所在隐变量累计互信息的高低，红色曲线代表各显变量与其所在隐变量两两互信息或相关度大小)，Y0=S0的隐类概率为57%，而Y0=S0中的显变量药物出现的概率均大于85%，信息曲线中赤芍到大血藤9味药物与隐变量Y0的两两互信息呈下降趋势，表明赤芍的互信息最大，其次是桃仁……大血藤，赤芍……大血藤9味药物的累计互信息达到95%，呈上升趋势，因此可以判定Y0的核心药物为赤芍、桃仁、红花、牡丹皮、当归、川芎、甘草、地黄、大血藤，药物功效以活血祛瘀，行气止痛为主，代表方剂为膈下逐瘀汤，以方测证，此证型为瘀血阻滞证。同理，Y0～Y6的信息曲线图和类概率分布表见图5，Y0～Y6的核心药物及代表方剂见表3。
表4 隐变量Y0药物的类概率分布表
图3 隐变量Y0的类概率分布图
表5 隐变量Y0药物的互信息结果
图4 隐变量Y0的信息曲线图
急性胰腺炎在中医学中并无病名记载，根据其临床表现等可归于“腹痛”“胃心痛”“脾心痛”“胰瘅”等范畴[8]，病位主要在肝与胆，涉及脾、大肠、小肠、心、肾，以里、实、热为主，多因胆石、酒食不节、情志失调、创伤等导致腑气不通，气滞、湿热、血瘀、热毒等病理因素结于腹中或胸中，引起腹痛难忍、恶心、便秘等症状[9]。目前中医治疗急性胰腺炎的方法主要为中药口服、中药高位保留灌肠、中药穴位贴敷、针灸等中医特色治疗[10]，其中中药口服治疗的常见证型为肝郁气滞证、肝胆湿热证、结胸里实证、瘀毒互结证、内闭外脱证等[11]。为防止急性胰腺炎进一步发展为重型胰腺炎，需在早期将其控制，近年来诸医家治疗急性胰腺炎疗效确切，因此在软件SPSS Modeler和Lantern的基础上，探究医家们用于治疗急性胰腺炎的药物组合规律以及不同的辨证分型。
3.1 药物规律分析
提取出治疗急性胰腺炎的药味共165味，频次最高是大黄，其次为柴胡、黄芩、枳实、芒硝。大黄属泻下药，归脾、胃、大肠、肝、心包经，具有泻下攻积、利湿退黄、逐瘀通经、清热泻火解毒等功效。中医认为胰腺为腑，而“六腑以通为用”“不通则痛”，故用泻下、理气药遵循“以通为要”的治疗原则，六腑通则气血通[12]。大黄治疗急性胰腺炎的研究认为其含有芦荟大黄素、大黄酸及番泻苷A等，能通过抑制胰液渗出、消化酶分泌，抑制炎性因子来改善胃肠黏膜的缺血缺氧状态，恢复血尿淀粉酶水平[13]。大黄中的游离蒽醌还可以通过抑制炎性小体/半胱氨酸蛋白酶通路减少肝炎细胞因子的产生，预防重症急性胰腺炎引起的肝损伤[14]。柴胡归肝、胆、肺经，具有疏肝解郁、和解表里、升阳举陷、退热的功效，柴胡多用在大柴胡汤、清胰汤等方剂中作为君药以治疗急性胰腺炎，柴胡皂苷D可用于防治各种原因引起的肝损伤[15]。治疗急性胰腺炎运用泻下药、理气药、活血药、清热解毒药、清热燥湿药、利湿退黄居多，用药以苦寒、辛散、甘平为主。《三因极一病证方论》载“脾心痛者，如针锥刺其心腹，蕴蕴然气满”[16]，描述急性胰腺炎的剧烈疼痛。中焦气机不畅，气滞血阻为瘀，故用活血药、理气药， 而清热解毒药或清热燥湿药作用于抗菌， 现代药理学证明黄芩、黄连等可用于治疗炎症反应，利用中药的某些成分改善体内微循环，从而改善炎症因子水平[17-19]。
图5 Y0～Y6的信息曲线图和类概率分布表
3.2 关联规则下的药物分析
频率大于4%的药物共筛选出40条强关联规则，支持度最高表明二药一起出现在方剂中的频次最高，置信度为100%表明在方剂中使用药物A时，同时使用药物B的概率为100%。三联规则中，厚朴+芒硝→大黄，枳实+芒硝→大黄，延胡索+芒硝→大黄，黄芩+芒硝→大黄，柴胡+芒硝→大黄置信度为100%，主要为大承气汤、大柴胡汤的药对。四联中柴胡+黄芩+芒硝→大黄的置信度为100%，增益值最高为白芍+黄芩→柴胡，表明三药相关性最高，为大承气汤、大柴胡汤药物组成。由此可看出，急性胰腺炎中医辨证常以腑实热结为主。患者早期虽腹痛，但意识清晰，能自服中药，急性胰腺炎病位在肝脾胃，肝气横逆犯胃，脾胃升降失司，大肠传导失职，导致腹满疼痛、按之痞硬、大便燥结，《金匮要略》言“腹满不减，减不足言，当须下之，宜大承气汤”[20]。大承气汤方中大黄、芒硝、枳实、厚朴四药配伍，可涤荡胃肠邪热积滞，热者清之，实者泻之，峻下热结，通畅胃肠。且有研究表明，大承气汤在治疗急性胰腺炎的同时可预防急性胰腺炎进一步发展为肝损伤[21]，能通过抑制炎症反应防止造成肾损伤等[22]。《金匮要略·腹满寒疝宿食病脉证治》言：“按之心下满痛者，……当下之，宜大柴胡汤。”大柴胡汤用药为柴胡、大黄、枳实、黄芩、半夏、白芍、生姜、大枣，能和解少阳，治疗阳明热结之证。急性胰腺炎若由气郁热结引起的结石阻塞等导致腑气不通，出现往来寒热、呕不止、大便干为主症的少阳阳明合证，可使用大柴胡汤治疗[23]。现代研究表明大柴胡汤能改善急性胰腺炎患者凝血因子水平及凝血酶原时间，降低胰腺炎症反应[24-25]，还可降低甘油三酯水平，治疗高脂血症型急性胰腺炎[26]。
3.3 隐结构模型下的药物规律分析
基于Lantern5.0软件的隐结构模型更能体现治疗急性胰腺炎的用药规律，通过对药物的隐树分析，可得到不同隐变量下存在的显变量[27]。本次通过药物的隐树分析得到7个隐变量，代表7个不同方向的方剂，模型诠释后得出核心药物，以方测证，可得到辨治急性胰腺炎的不同证型。Y0中核心药物桃仁、红花、赤芍、牡丹皮、当归、川芎、甘草、地黄、大血藤，代表方剂膈下逐瘀汤，提示证型为瘀血阻滞。《黄帝内经》：“其实者，散而泻之”，膈下逐瘀汤祛瘀而不伤阴，急性胰腺炎为胰腺充血、水肿、出血甚至坏死的疾病，利用活血化瘀之方可改善凝血功能，降低血栓形成，改善胰腺微循环，减轻胰腺水肿[28]。Y1和Y2的核心药物芒硝、大黄、枳实、厚朴、枳壳，代表方剂大承气汤、大柴胡汤，为通腑泄热、消痞除满之方，在药物频次中该方中的大黄、柴胡也是最高的，注重治疗急性胰腺炎引起的腑气不通、闭塞于内的症状。急性胰腺炎是由多种原因导致腑气不通而内有瘀热互结之证，因此给予胃肠减压，使热毒之邪从肠道排出，荡涤肠道而过[29]。Y3核心药物为金钱草、茯苓、炙甘草、郁金，代表方剂茵陈蒿汤，可清利肝胆湿热、退黄。胆源型急性胰腺炎患者就诊时出现黄疸，病情危急，进一步可能发展为肝损伤，其病机是湿热蕴结于肝胆，胆失清肃，胆汁外溢，此时金钱草、郁金、栀子、大黄等利胆退黄，通利小便，使实邪从小便而出，从而减轻肝损伤。Y4核心药物为柴胡、白芍、川楝子、连翘，代表方剂清胰汤，可疏肝泄热、通腑行气，攻下逐瘀，一方运用疏肝之柴胡、通腑之大黄、清热之川楝子、连翘，与肝、脾、胃的病症相呼应。现代药理研究表明也可通过改变胰岛素信号传导、翻译肝脏蛋白的代谢通路来治疗急性胰腺炎，包括天冬氨酸、丙氨酸等可调控机体损伤后氧化应激反应的代谢通路[30-31]。Y5核心药物为延胡索、木香，为柴胡疏肝散的代表方剂，疏肝行气。急性胰腺炎可由于情志不畅引起，病位及肝，肝郁气结，需疏通气机，理气止痛，肝主疏泄，上下气机得调则疾病得以控制。该方网络药理学分析可能是柴胡皂苷C、柴胡皂苷D、叶酸、柚皮苷、橙皮苷等成分通过磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B、晚期糖基化产物-糖基化终末产物受体等信号通路作用于B细胞淋巴瘤2基因家族中的促生存因子、环氧合酶2等多个靶点,来控制胰腺炎症因子、细胞凋亡及抗氧化[32-33]。Y6为黄芩、黄连，为泻心汤方中药物，泻心汤为泻火消痞方，各种原因引起的气机不畅，脾胃失司，痰湿内蕴，腑实则热，使湿热之邪停留。治宜清热泻火，祛湿消痞。其中黄芩可减弱炎症反应，降低肺组织凋亡反应[34]，可通过上调超氧化物歧化酶基因和血红素加氧酶通路的表达减少肾损伤[35]。
综上，在急性胰腺炎的治疗中，诸医家使用通腑泻下之大黄为主，腑气得通，气机得调。方剂大承气汤、大柴胡汤、膈下逐瘀汤、茵陈蒿汤、清胰汤、柴胡疏肝散、泻心汤为代表方，以方测证，代表证候为腑实热结证、阳明热结证、瘀血阻滞证、肝胆湿热证、肝火旺盛证、肝郁气滞证、邪热壅滞证。本病病位在肝、胆、脾、胃、肠，病情复杂，以实证居多，以通腑理气止痛为主，辨证治疗，随症加减。以上用药思路，为急性胰腺炎的治疗提供临床参考和依据。
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