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周瑞娜
新郑市公立人民医院超声科，河南郑州 451100
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，研究表明TNM分期Ⅰ期的乳腺癌患者5年生存率最高可达100%，但TNM分期Ⅳ期的乳腺癌患者5年生存率约为5%，因此早诊断、早干预对乳腺癌患者的预后至关重要[1-2]。超声是早期筛查、诊断乳腺肿瘤的重要影像学辅助检查手段，但乳腺恶性肿瘤的超声征象表现具有多样化特征，因此乳腺恶性肿瘤的早期诊断往往需要更多信息，而多模态超声可获得多种超声成像信息，可帮助临床医师更全面地评估乳腺肿瘤的良恶性，提高超声诊断效能[3-4]。血清肿瘤标志物同样在乳腺良恶性肿瘤的临床鉴别诊断中发挥重要价值，血清糖类抗原(CA)153、CA125、癌胚抗原(CEA)则是临床相对常用的血清肿瘤标志物，其中CA153已被证实是乳腺恶性肿瘤的相关抗原，当细胞发生癌变时，细胞膜上唾液酶等活性增加，细胞骨架失去完整性，CA153脱落释放入血，此时血清CA153水平升高，但对早期乳腺恶性肿瘤其诊断效能欠佳；
CA125诊断乳腺恶性肿瘤时灵敏度、特异度不高，而CEA不仅在乳腺恶性肿瘤患者血清中水平升高，而且在吸烟、糖尿病患者血清中水平也升高，因此，二者仅能发挥一定辅助鉴别诊断作用[5-6]。鉴于此，本研究采用多模态超声联合血清肿瘤标志物诊断乳腺良恶性肿瘤，以期为乳腺良恶性肿瘤的鉴别诊断提供实践经验，现报道如下。
1.1一般资料 选取2017年1月至2019年12月在本院就诊的乳腺病变患者为研究对象。纳入标准：(1)经手术或穿刺活检确诊，有明确病理诊断结果；
(2)有多模态超声检查结果，且病案资料保存完整。排除标准：(1)妊娠期或哺乳期女性；
(2)入组前接受过内分泌治疗；
(3)入组前接受过放疗或化疗。最终纳入286例乳腺病变患者，均为女性，年龄21～76岁，中位年龄48岁；
单发病灶264例，多发病灶22例(仅观察多模态超声显示的最可疑的恶性病灶)；
良性肿瘤100例(纤维腺瘤82例、导管内乳腺状瘤18例)，恶性肿瘤186例(浸润性导管癌148例、导管内癌34例、浸润性微乳头状癌2例、黏液癌2例)。
1.2方法
1.2.1多模态超声检查 (1)二维及彩色多普勒超声：设备为百胜超声诊断仪，探头频率在4～13 MHz，对乳腺腺体类型，病灶位置、大小、形态、生长方向、边缘、内部回声及后方回声特征、钙化及周围组织结构变化等进行观察，检查并观察病灶内彩色多普勒血流分布情况。乳腺肿瘤恶性征象包括：病灶形态不规则，生长方向不平行于皮肤，边缘不光整、呈角毛刺，微钙化(最大径<2 mm)，纵横径比值(E/B)≥1，后方回声衰减。采用彩色多普勒超声乳腺影像报告及数据系统(BI-RADS)对病灶进行分类。
(2)弹性成像模式：设备为西门子Acuson Antares 5.0及S2000型彩色多普勒超声诊断仪，应用高频探头，频率在9～13 MHz。嘱受检者脱去上衣，平卧，双手上举，充分暴露双侧乳房，先触诊，了解肿块部位、硬度、活动度，再采用顺时针连续扫查加纵横扫查，二维观察病灶部位、大小、形态、包膜、内部回声及后方回声、有无钙化、E/B、Cooper韧带及深浅筋膜情况；
彩色多普勒超声观察肿块内部信号的形态、分布、数量，分析动脉血流收缩期峰值流速及最高阻力指数；
启动弹性成像模式，探头方向与皮肤保持垂直，肿块尽可能调至取样框中心位置，大小调至肿块面积2倍左右，轻触肿块获得弹性图像。然后用仪器测算病灶弹性成像图和灰阶声像图的面积比。每次操作由1名中级以上职称的超声诊断医师完成，取3次处理结果的平均值。采用百胜超声诊断仪行常规超声检查，线阵探头为LA523，频率在4～13 MHz，配备弹性成像Q-Elaxto技术。
(3)超声造影：采用线阵探头行超声造影检查，频率在3～9 MHz，将超声造影剂与生理盐水(0.9%NaCl)混合，在启动超声仪器的内置计时器时，根据指示将含有2.4 mL的造影剂静脉注射到肘静脉中，尾随5.0 mL生理盐水冲管，再通过使用QONTRAXT V3.06软件，勾画选取与周围组织对比明显的病灶为感兴趣区域来评估病变和正常组织的定量参数。
由从事超声诊断研究5年以上的主治医师对患者进行扫查，检查时一般采取仰卧位，嘱患者双手上举，充分暴露双侧乳房及腋窝。以乳头为中心按顺时针或逆时针方向连续多切面扫查，同时对双侧腋窝各区淋巴结进行扫查，扫查至少两遍。
1.2.2血清肿瘤标志物检测 采集患者晨间空腹状态下3～5 mL静脉血，分离后取上层血清，应用雅培i2000全自动微粒子化学发光酶联免疫分析仪及其配套试剂盒，检测血清CA153、CA125、CEA水平，血标本采集时间与多模态超声检查间隔时间<1周；
CA153、CA125、CEA阳性临界值分别为31.3 U/mL、35.0 U/mL、5.0 ng/mL。
2.1乳腺良恶性肿瘤患者的多模态超声征象比较 乳腺良恶性肿瘤患者的腺体类型、超声弹性评分、造影峰值强度比较，差异无统计学意义(P>0.05)；
但乳腺恶性肿瘤患者病灶的形态不规则，生长方向不平行于皮肤，边缘不光整、呈角毛刺，内部回声不均匀，有微钙化(直径<2 mm)，后方回声衰减，Adler分级Ⅱ～Ⅲ级，BI-RADS分类呈4类、5类比例，以及E/B、弹性成像面积比、应变率比值均高于乳腺良性肿瘤患者，差异有统计学意义(P<0.05)；
造影始增时间、造影达峰时间长于乳腺良性肿瘤患者，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。
表1 乳腺良恶性肿瘤患者的多模态超声征象比较[n(%)或
续表1 乳腺良恶性肿瘤患者的多模态超声征象比较[n(%)或
2.2乳腺良恶性肿瘤患者的血清肿瘤标志物水平比较 乳腺恶性肿瘤患者中CA153>31.3 U/mL、CA125>35.0 U/mL、CEA>5.0 ng/mL的比例高于乳腺良性肿瘤患者，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。
表2 乳腺良恶性肿瘤患者的血清肿瘤标志物水平比较[n(%)]
2.3Logistic回归分析结果 将差异有统计学意义的多模态超声征象、血清肿瘤标志物纳入Logistic回归模型，基于Logistic回归分析结果构建鉴别诊断模型：S=6.712+0.538×X1+0.602×X2+0.462×X3+0.527×X4+0.438×X5+0.771×X6+0.598×X7+0.471×X8+0.695×X9+0.573×X10+0.585×X11+0.617×X12+0.665×X13+0.614×X14+0.572×X15+0.734×X16，Hosmer-Lemeshow检验模型拟合优度，χ2=2.679，P=0.956，提示模型拟合优度良好，见表3。
表3 Logistic回归分析结果
2.4乳腺良恶性鉴别诊断模型对乳腺良恶性肿瘤的ROC曲线分析 乳腺良恶性鉴别诊断模型诊断乳腺良恶性肿瘤的AUC为0.841，约登指数为0.663，最佳临界值为13.071，灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为76.34%、90.00%、97.30%、45.00%。见图1。
图1 乳腺良恶性鉴别诊断模型对乳腺良恶性肿瘤的ROC曲线分析
乳腺恶性肿瘤患者早期无特异性症状，多因常规体检或触及乳房肿块而就诊，与良性肿瘤患者在临床表现上有一定相似之处[7]。超声作为广谱的影像学辅助检查手段，其操作便捷、费用低廉、无辐射，且可重复性强，在乳腺疾病筛查及诊断中发挥着重要作用[8]。近年来，随着超声仪器分辨率的提升，对最大径<0.5 cm的病灶也能清晰显示。有研究指出，对乳腺致密且经钼靶诊断为阴性的乳腺病变患者，高频超声便能检出小而隐秘的病灶，但高频超声在微小钙化病灶的检查上存在局限性，对部分以恶性钙化灶为唯一征象的早期乳腺癌患者，高频超声存在较高的漏诊风险[9]。彩色多普勒超声、超声弹性成像、超声造影等均是诊断乳腺恶性肿瘤的重要超声成像方式，彩色多普勒超声应用较为广泛，但该技术分辨力、穿透力及图像质量难以满足目前临床对疾病的诊断要求，超声弹性成像对操作者技术要求高，其结果可能受主观因素干扰从而出现误诊情况，超声造影建立在常规超声基础上，需配合常规超声进行疾病诊断，因此多模态超声技术应运而生，其目的在于综合多种丰富的成像模式或超声学手段，实现优势互补，从而提升影像学手段对疾病的诊断效能[10]。如杨勇等[11]报道基于超声造影、磁共振及钼靶等影像学检查的多模态影像技术诊断乳腺恶性肿瘤的灵敏度、特异度分别为92.31%、90.63%，明显优于单一钼靶的灵敏度和特异度(74.36%、71.43%)。
CA153、CA125、CEA则是临床常用的血清肿瘤标志物，研究报道乳腺恶性肿瘤患者血清CA153、CA125、CEA水平明显升高，其作为乳腺恶性肿瘤的诊断指标也有一定效能，CA153是诊断乳腺癌特异性最高的肿瘤标志物，但在早期乳腺癌(Ⅰ～Ⅱ期)患者中阳性率并不高，而CA125、CEA灵敏度、特异度不高，尤其是诊断无症状的乳腺病变患者，因此，单纯依靠血清肿瘤标志物诊断乳腺良恶性病变同样存在不足[12-14]。本研究应用多模态超声联合血清肿瘤标志物诊断乳腺良恶性肿瘤，结果显示乳腺良恶性肿瘤患者的腺体类型、超声弹性评分、造影峰值强度比较，差异无统计学意义(P>0.05)，结果表明乳腺良恶性肿瘤患者在超声影像学上存在相似之处。但乳腺恶性肿瘤患者病灶的形态不规则，生长方向不平行于皮肤，边缘不光整、呈角毛刺，内部回声不均匀，有微钙化(直径<2 mm)，后方回声衰减，Adler分级Ⅱ～Ⅲ级，BI-RADS分类呈4类、5类比例较高，E/B、弹性成像面积比、应变率比值均高于乳腺良性肿瘤患者，造影始增时间、造影达峰时间均长于乳腺良性肿瘤患者，差异有统计学意义(P<0.05)。分析这与乳腺恶性肿瘤的病理特征有关，一般恶性肿瘤，如常见的浸润性导管癌，肿瘤形态不规则、边缘不光整，亦可见周围组织浸润，且间质细胞形态各异，细胞质丰富，细胞排列缺乏规律性，这一病理基础最终在超声影像学上表现出肿瘤形态不规则、边缘不光整、有微钙化(直径<2 mm)、血供丰富等征象[15]。本研究还显示乳腺恶性肿瘤患者中CA153>31.3 U/mL、CA125>35.0 U/mL、CEA>5.0 ng/mL比例高于乳腺良性肿瘤患者，差异有统计学意义(P<0.05)，这与既往报道结论相似[16-17]。
而基于Logistic回归分析结果构建的鉴别诊断模型经Hosmer-Lemeshow检验模型拟合优度良好，ROC曲线分析结果则显示乳腺良恶性鉴别诊断模型诊断乳腺良恶性肿瘤的AUC值为0.841，以13.071为最佳临界值，其诊断乳腺恶性肿瘤的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为76.34%、90.00%、97.30%、45.00%，其特异度、阳性预测值较高，阴性预测值相对较低。但考虑本研究样本量仅为一个医院的乳腺良恶性肿瘤患者，数据代表性欠缺，因此笔者认为多模态超声联合血清肿瘤标志物在乳腺良恶性肿瘤中的诊断应用价值仍有深入探究空间，拟作为下阶段研究目标持续补充及完善。
综上所述，多模态超声联合血清肿瘤标志物检查用于乳腺良恶性肿瘤的诊断特异度较高，阳性预测值也较高，并且超声操作便捷、价格低廉，血清肿瘤标志物采样方便、检测快捷，基于多模态超声及血清肿瘤标志物所构建的乳腺良恶性肿瘤诊断模型也适用于基层，值得临床重视。
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