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顾冠聪，周懿忆，陈 华
上海交通大学医学院附属瑞金医院卢湾分院放免检验科，上海 200025
糖尿病周围神经病变(DPN)是2型糖尿病(T2DM)患者最常见的长期并发症之一，终生患病率超过50%，其特征是感觉和运动神经元损伤[1-2]。DPN是足部溃疡甚至截肢的主要危险因素，会加重T2DM患者的身体和经济负担。尽管持续性糖尿病和高血糖在DPN的发展中起核心作用，但严格的血糖控制并不能消除DPN的风险[3-4]，这表明DPN发病机制较为复杂。因此，迫切需要寻找T2DM并发DPN患者的生物标志物，以尽早预防和治疗DPN。总胆汁酸(TBA)是两亲性胆固醇代谢物，被认为是重要的旁分泌和内分泌信号分子。有研究表明，TBA稳态和TBA介导的信号通路改变可能导致胰岛素抵抗、非酒精性脂肪肝、肥胖、血脂异常、糖尿病、糖尿病肾病、动脉粥样硬化、心脑血管疾病和炎症性肠病的发生[5-7]，这些与DPN的发病机制有关。总胆红素(TBIL)作为哺乳动物血红素分解代谢的最终产物，在高水平时具有潜在的神经毒性，导致神经功能障碍和精神障碍[8-9]。
基于此，本研究旨在探讨和分析T2DM并发DPN患者血清TBA和TBIL水平变化，以及TBA、TBIL水平对T2DM并发DPN患者的诊断价值，为T2DM并发DPN患者的早期发现与筛查提供依据。
1.1一般资料 本研究为横断面研究，选取2015年1月至2020年9月在本院就诊且完成血清TBA、TBIL水平检测和DPN筛查的T2DM患者363例为研究对象，根据是否发生DPN，分为T2DM组(304例)和T2DM并发DPN组(59例)。纳入标准：(1)T2DM诊断符合《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》中的相关标准[9]；
(2)DPN诊断符合《糖尿病神经病变诊治专家共识(2021年版)》中的相关标准[10]；
(3)年龄18～80岁；
(4)对该研究知情同意，自愿配合，并签署了知情同意书。排除标准：(1)存在其他内分泌失调、糖尿病急性并发症、非糖尿病性神经病变；
(2)存在严重呼吸系统疾病、脑血管疾病、心力衰竭、肾功能衰竭、肝脏疾病或肝功能检查异常、肠道疾病、胆管疾病、血栓栓塞性疾病、血液系统疾病等；
(3)有炎症和自身免疫性疾病、急性传染病、癌症、乙醇中毒等；
(4)处于怀孕或哺乳期；
(5)使用免疫抑制剂、抗氧化剂、抗炎药、镇痛药、全身性皮质类固醇、可能或已知的影响周围神经功能和交感神经系统的药物。本研究已经获得本院医学伦理委员会批准(伦理号为2014010522)。
1.2方法 (1)收集患者的临床资料，包括年龄、性别、体质量指数(BMI)、糖尿病肾病(DN)、糖尿病视网膜病变(DR)、外周动脉疾病(PAD)，糖尿病足溃疡(DFU)、冠心病(CHD)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)等。(2)生化指标检测：在禁食至少8 h后取患者肘静脉血，以测量多种生化指标。使用以高压液相色谱法为原理的分析系统Bio-Rad VARIANTII TURBO检测糖化血红蛋白(HbA1c)水平；
采用贝克曼库尔特Au5800大型自动生化仪及其配套试剂检测患者空腹血糖(FBG)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白A(ApoA)、载脂蛋白B(ApoB)、TBA、TBIL、直接胆红素(DBIL)、间接胆红素(IBIL)、尿酸(UA)、胱抑素C(Cys C)、肌酐(Scr)水平；
采用希森美康XE-2100全自动血球仪检测白细胞计数(WBC)、淋巴细胞计数(LYM)、血小板计数(PLT)、血小板分布宽度(PDW)、红细胞分布宽度(RDW)。操作严格按照试剂盒说明书进行。
2.1两组一般资料比较 两组患者年龄、BMI、糖尿病病程、FBG、HbA1c、TG、ApoA、TBA、Cys C、TBIL、DBIL、IBIL、UA、Scr、WBC、LYM、PLT水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)；
两组患者DN、DR、PAD、DFU、CHD比例比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。
表1 两组一般资料比较或n(%)]
续表1 两组一般资料比较或n(%)]
2.2T2DM并发DPN相关因素的多因素Logistic回归分析 以T2DM并发DPN为因变量，以表1中差异有统计学意义的指标作为自变量(X)，各自变量赋值见表2。回归过程采用逐步后退法，以进行自变量的选择和剔除，设定剔除α=0.10，入选α=0.05。结果表明，血清TBA≤4 μmol/L、TBIL≤11 μmol/L为T2DM并发DPN的独立危险因素(P<0.05)，见表3。
表2 研究变量及赋值
表3 T2DM并发DPN相关因素的多因素Logistic回归分析
续表3 T2DM并发DPN相关因素的多因素Logistic回归分析
2.3TBA、TBIL水平对T2DM并发DPN的诊断价值分析 TBA诊断T2DM并发DPN的ROC曲线下面积(AUC)为0.634(95%CI0.560～0.709，P=0.001)，灵敏度为86.44%，特异度为35.86%；
TBIL诊断T2DM并发DPN的AUC为0.651(95%CI0.577～0.727，P<0.001)，灵敏度为59.32%，特异度为66.12%；
TBA联合TBIL对T2DM并发DPN的诊断价值更高，其AUC为0.697(95%CI0.626～0.769，P<0.001)，灵敏度为70.69%，特异度为65.79%。见表4。
表4 TBA、TBIL水平对T2DM并发DPN的诊断价值分析
DPN是最常见的糖尿病微血管并发症之一，其特征是对称的双侧远端运动和主要感觉异常，从远端开始并逐渐向近端扩散，呈手套和袜子分布[1-2]。DPN会导致神经性疼痛、DFU和下肢截肢，对患者的生活质量产生重大影响并造成重大经济负担[1-2]。因此，本研究试图找到一些简单、经济且可靠的指标可用于DPN高风险个体的早期识别和管理。
TBA是在肝脏中由胆固醇合成的两亲性类固醇分子。研究表明TBA可以调节糖脂代谢、能量消耗、肠道微生物组、先天免疫系统，以及抑制血小板功能和控制炎症[4-8]。有报道称由于固醇-27羟化酶突变导致TBA合成减少，致使脑腱黄瘤病的发生，而鹅去氧胆酸的长期治疗可改善神经系统症状[7]。本研究发现T2DM并发DPN患者的血清TBA水平降低，推测TBA可能对DPN的发展具有保护作用。胆红素作为哺乳动物血红素分解代谢的最终产物，具有高水平的潜在神经毒性，导致神经功能障碍和精神障碍。然而，有研究表明TBIL水平正常或轻度升高可充当有效的细胞抗凋亡剂、抗氧化剂、抗炎和免疫调节剂[9-10]，表明TBIL可能具有一些细胞保护和神经保护作用。并且TBIL可能通过抑制晚期糖基化终产物的形成而发挥神经保护作用，晚期糖基化终产物通过修饰蛋白质、阻止神经血流和减少神经营养支持，从而致使神经纤维损伤[11-12]。本研究探讨了血清TBA、TBIL水平对T2DM并发DPN患者的影响，结果表明血清TBA≤4 μmol/L、TBIL≤11 μmol/L为T2DM并发DPN的独立危险因素(P<0.05)。同时，本研究发现TBA诊断T2DM并发DPN的AUC为0.634，灵敏度为86.44%，特异度为35.86%；
TBIL诊断T2DM并发DPN的AUC为0.651，灵敏度为59.32%，特异度为66.12%；
TBA联合TBIL对T2DM并发DPN的AUC为0.697，灵敏度为70.69%，特异度为65.79%。提示低水平的TBA、TBIL可能与DPN风险增加有关，TBA水平降低可能与DPN的患病率升高有关。血清TBA具有神经保护作用，而低水平的TBA可能在DPN的发展中起重要作用，然而，需要更多的研究来确定血清TBA和DPN之间的关系。血清TBIL在DPN中具有潜在的保护作用，其可能是DPN发生的生物标志物，但是否与DPN发生的病理机制有关，需进一步研究。
综上所述，T2DM并发DPN患者血清TBA和TBIL水平降低，低水平的TBA、TBIL可能与DPN的发生有关。TBA和TBIL联合检测对DPN的诊断价值更高，可能是DPN的潜在生物标志物。但本研究有一定局限性，需要更多设计良好的前瞻性纵向研究来进一步确定血清TBA、TBIL水平对DPN发生的影响。
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