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季醒兵，代英辉，王东凯*
（1. 沈阳药科大学 药学院，辽宁 沈阳 110016；
2. 沈阳药科大学 中药学院，辽宁 沈阳 110016）
随着各种疾病的发病率的增加，经皮给药作为一种良好的替代口服和注射的给药方式已经广泛应用于各种疾病的治疗，然而皮肤是人体的天然屏障，阻碍药物进入体内。目前，公认角质层是药物经皮吸收的最主要屏障[1]。即使是一些有效剂量较低的药物，其通过皮肤渗透吸收的速度、透过量以及滞留量都很难达到治疗所需的疗效，这也是目前阻碍透皮给药系统（transdermal drug delivery system, TDDS）研发方面最大的拦路石。
药物经皮吸收的促进方法主要有物理、化学以及药剂学方法。化学方法（透皮吸收促进剂），将透皮吸收促进剂添加入透皮给药制剂中以期达到改善药物经皮吸收的效果，是目前来说应用最广泛的方法。物理方法主要有微针法、离子导入法等。但是总体来说以上方法都有不可避免的缺点，对皮肤有一定刺激性或者不同程度上破坏皮肤角质层等。随着药品研发的不断进展，通过改变剂型等药剂学方法促进药物经皮吸收也成了不可或缺的一部分，被广泛应用于药品研发等不同领域。药剂学方法主要借助微米或纳米载体，包括微乳、脂质体等，来改善药物经皮肤渗透吸收的能力。纳米载体与其他方法结合应用也是一种新型促渗方法。纳米载体促进药物经皮吸收不仅仅广泛应用于药物剂型研发改良等药剂学领域，在其他领域的应用也在不断发展。
1.1 微乳
微乳的粒径为 10～100 nm，是一种新型药物载体，具有增加药物溶解度和生物利用度等优点，具有优良的透皮性质，是目前透皮制剂研究的热点之一[2]。微乳是由多相组成的，按结构可以分为 w/o型、o/w 型以及双连续相 3 种。双连续相不仅对脂溶性药物有好的分散性、释放度，也对皮肤有一定的水化作用[3]。
微乳的透皮机制可能与多方面有关，与各组成成分密切相关[4]。首先，微乳提高了难溶药物的溶解度。只有保证药物在制剂中有足够高的溶解度，才能确保药物在皮肤表面释放时，其释放量达到治疗需要的同时不因浓度过高造成肌肤刺激性和损伤。其次，微乳中的经皮吸收促进剂可增强角质层的通透性，提高渗透率[5]。微乳在传统经皮给药的基础上，利用亲油性将药物溶解在油相中，破坏脂质层的结构，而包裹亲水性药物的微乳通过与角质层发生水合作用等促进药物穿过皮肤角质层[6]。
微乳对于经皮给药的作用有：促渗作用、缓释作用（微乳包裹药物，使其均匀分散，防止外界环境破坏，增加稳定性）、减轻药物毒副作用以及刺激性等。
o/w 微乳可作为疏水性药物载体，w/o 型微乳可作为亲水性药物载体，起到促进药物透皮吸收的作用。但对于非亲水、亲油性药物，微乳的包载能力下降，促进透皮吸收能力降低。由于微乳中表面活性剂成分的存在，在其安全性、无毒无刺激性方面稍逊与脂质体。且微乳在储存过程中对于温度等环境因素要求较高，易发生相分离[7]。
Peltola S 等[8]研究了雌二醇纳米乳经皮给药系统，通过体外透皮实验研究，测定样品中药物的含量，纳米乳经皮给药与普通溶液比较，表明雌二醇纳米乳能够将其透过量提高 200～700 倍。
刘洪卓等[9]考察了环孢素 A 双连续型微乳经皮给药与口服给药的药物分布差别，结果表明，微乳经皮给药在皮肤中分布高于口服给药，而体内其他器官分布低于口服给药。表明了微乳可有效的提高药物在皮肤中的滞留，同时可降低药物的肝肾毒性。
1.2 脂质体
脂质体是具有磷脂双分子层结构的微型囊泡，与生物膜的组成和结构类似，更被称为人工膜。脂质体具有两亲性、膜流动性等特点，可以促进经皮吸收。
目前，脂质体主要通过改变角质层的通透性来达到促进经皮吸收的目的，脂质体中的磷脂与皮肤脂质层相互融合，起到降低皮肤屏障的作用[10]，发生生物转化释放包裹的药物，使药物更好的透过角质层。同样与大部分药剂学促透方法一样，均可改变皮肤角质层结构，影响其水合作用，增加渗透率。
相比于其他促进透皮吸收的方法，脂质体能通过两亲性、相变温度、粒径、表面电荷等特性，增加药物的皮内滞留和透皮吸收，有利于药物局部治疗，这是脂质体广泛应用于经皮给药的优势之一。然而，良好的皮内滞留效果也使脂质体在经皮全身给药方面效果有限。
脂质体作为经皮给药载体具有以下优点[11-12]：1. 可以将亲水性、亲脂性药物包载在脂质体不同结构部位，增加药物溶解度；
2. 延长药物在皮肤的滞留时间，促进药物吸收与缓释；
3. 药物被脂质体包裹后其稳定性提高；
4. 脂质体具有皮肤靶向性，可以降低给药浓度，达到理想的疗效；
5. 脂质体具有生物降解性，应用安全，无毒无刺激性。
通过脂质体进行透皮给药对皮肤几乎不产生刺激性。近年来，也有很多研究将脂质体表面进行修饰增强其穿过角质层、真皮层的能力、提高稳定性。
张丽红等[13]采用乙醇注入法制备盐酸特比萘芬脂质体，并考察其 24 h 累积透皮量以及表皮、真皮滞留量，与普通盐酸特比萘芬凝胶对比，结果显示脂质体凝胶的透皮量和皮内滞留量显著提高。
1.3 传质体
传质体也称为柔性纳米脂质体，作为新型药物多功能载体，传质体是由脂质体经处方改变，在传统脂质体制备时加入一定的膜软化剂、表面活性剂（例如司盘类、吐温类等），并减少胆固醇用量，使其具有高变形性，高柔韧性等优点。
在脂质体水合作用、融合作用的基础上，传质体拥有更好的变形能力，可以通过小于其直径很多的空隙，进入皮肤内部。传质体经过变形穿过角质层进入真皮层释放包载的药物，可增加透皮吸收能力，使药物不仅适合局部作用，更有利于全身给药。
传质体虽然具有很多独特优势，可以达到更好的经皮促透效果，但是由于表面活性剂的加入，在增加变形性、柔韧性的同时，也导致其稳定性有所下降。
邓王萍等[14]制备的醋酸曲安奈德传质体用于对烧伤皮肤瘢痕的治疗，其皮内滞留量以及经皮透过量显著增加，经皮透过量是普通脂质体的 2.23 倍，是传统乳膏的 7.24 倍。
1.4 醇质体
醇质体是一种新型脂质体，是在传质体和脂质体基础上开发的新型囊泡载体，其粒径较小，空间分布也相对小。由磷脂、乙醇、水、表面活性剂或渗透增强剂组成。不仅具备了脂质体的优势，并且由于高比例乙醇的存在使其相对于脂质体增加了渗透能力。乙醇的加入使膜的柔性流动性进一步改善。适宜的表面活性剂增加了磷脂分子间距离，从而增加醇质体的流动性，更好的变形能力促进了药物经皮吸收。
随着醇质体处方中增加醇的用量，药物渗透速率也随之增加。醇质体内药物含量增加，渗透速率也增加。对很多药物来说，醇质体作为载体比普通脂质体包封率有所提高，粒径减小，渗透性及稳定性更好[15]。
有研究表明所有囊泡制剂均显著改善了相对于含水悬浮液进入皮肤的药物量，以塞来昔布为例，脂质体、传质体和醇质体分别从 2.0 倍提高到 6.5 倍，达到 9.0 倍[16]。
Dayan N 等[17]将醇质体和脂质体透皮给药性质研究比对，发现随着醇用量的增多，醇质体体积减少，表面电位升高，相较于脂质体，其包封率提高，穿透皮肤较深，透皮速率比脂质体高 87倍，而且维持时间更长。
1.5 纳米粒
纳米粒是粒径处于 1～1 000 nm 范围的微粒，通常用适宜的高分子材料制成的。可降解纳米粒因其良好的可降解性和生物相容性而被广泛应用[18]。经皮给药时主要通过被动扩散渗透角质层，但传递到表皮或真皮层较为困难[19]。纳米粒可通过调控药物的透皮吸收过程，增加药物的透皮吸收。还可以靶向递送，实现药物缓释作用，延长药物作用时间，减轻毒副作用，增加药物稳定性、提高生物利用度[20]。
王来友等[21]用高分子材料聚乳酸—羟基乙酸共聚物 PLGA 为载药材料，制备补骨脂素纳米粒，与乙醇溶液制剂对比，发现纳米粒载药具有良好的释药性能，并且具有缓控释能力。
2.1 微针技术与纳米载体联用
皮肤角质层的保护作用使药物很难透过并吸收，尽管通过脂质体、醇质体、微乳等纳米载体的应用在一定程度上促进了药物经皮吸收，但是仍然存在很多药物与纳米载体结合后也难以跨过皮肤屏障[22]。将微针技术与纳米载体联用可以更好的促进药物经皮吸收。用微针先打破角质层的物理及脂性皮肤屏障，同时利用纳米载体如脂质体的两亲性、醇质体的亲水性等优势，进一步提高药物的透皮效果[23]。
郭腾等[24]表示微针技术与脂质体联用可以增加经皮给药的透过量，增加药物在皮肤中的滞留而减少药物的用量，并且可以做到缓释控释的作用。
晏雨露等[25]使用微针来辅助葛根素微乳进行了透皮实验，结果表明使用微针辅助微乳进行给药，小鼠对难溶药物的吸收率大大增加，在 24 h 内使用微针进行辅助比不用微针的透皮率提高了 12.4 倍。
程亮[26]研究了盐酸青藤碱醇质体与微针结合经皮给药治疗关节炎，试验结果表明，在保证微针对皮肤没有伤害的前提下，与微针结合给药后，醇质体更容易透过皮肤，起效迅速、治疗效果显著，更能发挥其抗炎、镇痛作用。
2.2 激光技术与纳米载体联用
Fujimoto Takahiro 等[27]研究了由聚 N-异丙基丙烯酰胺、N, N-二甲基丙烯酰胺、卵磷脂酰胆碱和二油基磷脂酰乙醇胺衍生的热敏聚合物制备的热敏脂质体在不同浓度 CO2激光照射下皮肤的透皮率，结果显示激光照射技术与纳米载体联用能显著提高脂质体的透皮率。
3.1 应用于透皮贴剂
透皮贴剂在药物制剂市场上已用于各种疾病的治疗。透皮贴剂的优势在于解决了其他剂型口服生物利用度低和快速消除需要频繁给药的各种问题。无创透皮贴剂在一定程度上满足老年患者的自我用药，也可以随时中断给药。纳米载体包载药物在一定程度上很好的解决了传统透皮贴剂应用上透过量不达标、渗透速率较慢以至于难以达到理想疗效等问题。与口服途径相比，纳米载体透皮贴剂使靶向药物对靶向部位的疗效更佳，更适合各种疾病的长期治疗。
Nikhil R. Bali 等[28]已经将甲磺酸拉沙吉林这一早期治疗帕金森病的一线药物制备为纳米颗粒（RM-NPs）负载结冷胶的无创透皮膜。比较药代动力学研究表明，其生物利用度提高、经皮药物吸收有效。生物分布研究，脑靶向效率提高、靶向药物的疗效更佳。
3.2 应用于透皮乳膏剂
透皮乳膏剂是涂抹式经皮给药剂型的最主要表现形式。由于传统阶段的乳膏剂主要应用于表面皮肤疾病的治疗，其经皮渗透率相对较低，不能达到一些其他疾病经皮治疗的有效剂量需求。微乳、脂质体等乳膏剂经皮渗透治疗也广泛应用于止痛镇痛、外用局部麻醉、银屑病等。
吴镝等[29]对消肿止痛纳米药膏与普通型消肿膏进行了观察对比，结果表明中药消肿止痛纳米药膏抗炎、消肿和镇痛作用均比普通消肿膏效果显著。
曾灿丽[30]通过制备盐酸去氢骆驼蓬碱传质体乳膏和泡囊乳膏并进行透皮吸收试验，研究表明其经皮吸收率明显改善，皮内滞留量增加，对于银屑病治疗效果显著。
3.3 应用于凝胶剂
脂质体、醇质体、微乳等纳米微粒对药物包载后均可制备成具有缓释控释作用的凝胶制剂。作为外用制剂，纳米载体缺少一定的粘性和触变性，在一定程度上产生了药物的流失。纳米载体凝胶剂综合了纳米载体与凝胶剂的各种优点，不仅解决了纳米载体包载药物粘附性的问题，并且增强了药物在皮肤上的渗透，提高了治疗效果，并减少了剂量相关的副作用。
Narendar Dudhipala 等[31]开发载乙酰氯芬酸脂质体凝胶透皮剂用以减少骨关节炎、类风湿性关节炎和强直性脊椎炎的口服给药频率，从经皮途径达到缓解关节炎和脊椎炎的作用。该脂质体凝胶剂具有较强的流变性，相对于市场上其他凝胶剂显著的增强了药物的皮肤传递。
Hussain Afzal 等[32]研究了利福平阳离子纳米乳凝胶经皮给药对全身和皮肤结核的治疗效果，并进行了体内药代动力学研究，表明经皮给药后的 Cmax 和曲线下面积分别是口服给药后的 4.34 倍和 4.74 倍。说明利福平阳离子纳米乳凝胶经皮给药是一种较好的治疗全身和局部结核及其他细菌感染的方法。
目前经皮给药在临床上应用中已经成为了不可或缺的一部分，主要应用于镇痛、抗炎、治疗皮肤疾病、瘢痕以及心绞痛等各种疾病，起到局部或全身作用。非甾体抗炎药、抗菌药物等是目前易导致肝损伤的药物[33]，通过经皮给药可以减少这些药物的毒副作用。而利用纳米载体经皮给药既可发挥经皮给药减少药物毒副作用的优势，也可提高药物的经皮递送效率，满足治疗需求。
4.1 治疗皮肤类疾病经皮给药
皮肤类疾病主要通过经皮给药达到局部治疗的效果，相对而言，乳膏剂、凝胶剂等涂抹剂型应用较多。银屑病是一种常见多发的皮肤疾病，常见治疗药物有糖皮质激素、维生素 D3 衍生物等，多为外用经皮给药的形式，而药物浓度过高往往会导致患者产生一定的不良反应。以纳米载体包载药物递送通过增加药物稳定性、延长药物作用时间、提高其水溶性、改善生物利用度等可以很好的改善这一问题。
陈积[34]等比较了复方莪术油脂质体凝胶和普通凝胶对于银屑病治疗的透皮作用，结果表明脂质体凝胶对于经皮渗透作用以及皮肤滞留情况均有较为显著的提升。
4.2 促进抗菌类经皮给药
一些抗菌类药物水溶性差、口服给药首过效应高、胃肠道降解严重、生物利用度不高。增大药物积累还可能导致较大的毒副作用。已有研究发现口服酮康唑的患者的肝毒性发生率为 5.7%[35]。此类注射剂易造成药物蓄积，具有较大的肝肾毒性。利用纳米载体进行经皮给药是一种很好的选择。
夏爱晓[36]等研究了伊曲康唑柔性脂质体与普通伊曲康唑溶液的对比，结果表明伊曲康唑柔性脂质体的皮肤滞留量是普通伊曲康唑溶液的 6.2 倍，12 h 的体外累积透皮量是普通伊曲康唑溶液 2.21 倍。
4.3 促进抗炎药经皮给药
口服给药对于炎症的治疗应用广泛，长期服用口服药物会对胃肠道产生刺激，造成不必要的胃肠道疾病，药物也会在肝肾等器官积累，其中非甾体抗炎药最为严重，如吲哚美辛、双氯芬酸钠、吡罗昔康等。而注射给药起效迅速，但应用条件较高，通常需要专业人士操作，并且依从性差，也会导致较为严重的全身药物浓度过大的毒性问题。而通过纳米载体经皮给药应用局部治疗成了一种新的治疗途径。纳米载体经皮递送抗炎药经常用于提供有效的局部药物浓度，同时限制全身毒副作用和相关的胃肠道、肝脏和肾脏的不良反应[37]。
双氯芬酸钠作为非甾体类抗炎药可引起罕见但严重的肝毒性，目前上市的其外用经皮剂型主要为凝胶剂。Manuel Sacha 等[38]研究比较了 3 种外用剂型、1% 双氯芬酸钠脂质体凝胶剂型和 2 种乳液凝胶剂型、1.16% 双氯芬酸二乙胺（相当于 1% 双氯芬酸钠和 2% 双氯芬酸钠）双氯芬酸的体外透皮转运，结果表明 1% 双氯芬酸脂质体凝胶与 1.16% 乳剂凝胶相比具有一定的临床优势。
宋辉[39]构建了抗坏血酸修饰的盐酸青藤碱醇质体，结果表明该醇质体可以通过经皮给药的途径很好的浓集于关节炎炎症部位，从而达到良好的治疗效果。
孙爱珍等[40]采用薄膜分散法制备芒果苷传质体，并且进一步考察发现芒果苷传质体与普通溶液相比，其经皮渗透以及皮内滞留量增加，并可显著增强芒果苷的抗炎作用。
5.1 在医疗美容领域应用
随着经济的发展，目前大量的纳米载体的研究集中在化妆品领域，如维生素 C、维生素 A、白藜芦、虾青素等采用经皮给药系统，达到局部治疗的作用。就医疗美容来讲，一方面是追求美白、抗衰老等日常美容护肤，另一方面主要针对于瘢痕的治疗。
传统护肤品乳剂由于透皮吸收困难，较难通过角质层，从而无法达到理想的美白、抗衰老等效果。增加浓度也会对皮肤产生不必要的损伤，反而会破坏角质层。越来越多的人开发脂质体、微乳等纳米载体产品应用于医疗美容领域。
1987 年以来不断有脂质体化妆品新产品上市，由于脂质体的无毒无刺激的安全性以及与人皮肤的契合性[41]，所以，脂质体在促进美容护肤产品透皮吸收方面的应用较多。
Yamazaki Naoko 等[42]研究以 pH 响应的植物甾醇衍生物为脂质体成分，研究了基于脂质体的透皮传递系统对于阻碍黑色素产生的效果。结果表明pH 响应的含植物甾醇衍生物 DMPC 脂质体可用于药物或化妆品透皮传递给黑素细胞，起到美白的效果。
孙瑞[43]通过制备白藜芦醇微纳米载体改善其溶解度差等问题，增加了皮肤滞留，从而达到了良好的美白、抗氧化等功效。
李霞[44]采用高压均质技术制备了神经酰胺 ⅢB 纳米脂质体，研究发现纳米脂质体的应用有效提高了神经酰胺 ⅢB 等活性护肤成分的透皮率以及皮肤滞留量。
目前，对于瘢痕的治疗往往是长期且效果不显著的，临床治疗的手段主要有手术、激光类和药物治疗。有些瘢痕不仅影响美观而且影响人的身体正常功能[45]，例如疼痛型瘢痕等。相对来讲，手术治疗依从性差且价格较为昂贵，而激光类治疗并不适用于所有瘢痕的治疗，同样存在价格较为昂贵的问题。经皮药物治疗是目前应用最为广泛的治疗方式，而怎样增加药物经皮渗透率、增加皮肤滞留量、延长作用时间是关键性问题。纳米载体经皮给药因其能提高祛疤类药物的生物利用度而被越来越多的祛疤类产品采用。
张慧迪[46]研究了丹皮酚 VEGF 抗体修饰脂质体与其他非纳米载体经皮给药的对比，结果表明丹皮酚 VEGF 抗体修饰脂质体透皮制剂具有缓释作用，药物的真皮滞留量显著提高，对皮肤无刺激性且对增生性瘢痕有良好的治疗效果。
5.2 在营养保健领域应用
营养摄入不足、摄入营养失衡都会导致很多慢性疾病。并且，对于一些儿童、自理能力较弱的老人以及缠绵病榻的病人来说，通过膳食摄入营养来维持其自身生理需求较为困难，都需要通过其他方式补充营养。外源性营养素补充剂目前大都以口服和注射为主，注射的优势在于吸收迅速，起效迅速。但是必须保证其安全性，所以这种方法在医院专业医疗机构较为常用。相比较来说，口服营养素补充剂是最主要、最广泛的补充方式。然而对于吞咽困难的病人、儿童以及消化系统存在疾病的人群等，口服补充剂存在一定的局限性，依从性不高。而纳米载体通过透皮方式做到经皮补充营养是一个新的发展途径。
Khawaja H T 等[47]研究了三硝酸甘油透皮贴剂与同剂量安慰剂对需全肠外营养患者的作用效果，结果表明三硝酸甘油透皮营养贴剂对需全肠外营养患者效果显著，经皮给药途径可用于补充营养。
经皮给药制剂是在药物剂型中占有很大比例的重要制剂形式，随着对用药安全的重视程度不断提高，经皮给药的优势逐渐展现出来。纳米载体包载药物的经皮给药制剂已经逐步开始取代传统普通的透皮制剂，脂质体透皮凝胶、表面修饰的纳米粒等制剂形式在药剂学领域不断创新发展。不仅仅只针对一些皮肤疾病的治疗，对各种疾病（关节炎、甲状腺疾病、炎症细菌感染等）都可通过纳米载体的包载实现靶向控释经皮给药，达到理想的体内药物分布，从而实现良好的治疗效果。纳米载体在医疗美容领域应用已经不算罕见，甚至深受欢迎，脂质体微针、微乳等都已经应用于中高端医美行业。纳米载体经皮给药以其独特的优势可以在更多领域不断发展。
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