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傅亚明 应鸣翘 郑水红
脑卒中仍然是威胁我国中老年人身体健康的主要疾病类型，具有较高的发病率、致残率和致死率，其中以急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）居多。近期研究发现，出血转化是AIS的早期重要并发症之一，是神经功能康复和预后不良的重要原因[1]。头颅CT或MRI检查是诊断出血转化的主要依据。近期研究发现高尿酸（uric acid，UA）与溶栓治疗后AIS患者90 d良好预后和低出血转化率相关[2-3]，提示UA对早期AIS有重要的神经保护作用。氧化应激是AIS继发脑损伤的重要机制，基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）可作为以UA为代表的抗氧化物与以自由基为核心的氧化物之间博弈的剩余物，可能与出血转化和临床预后有关[4]。目前，鲜有关于AIS患者出血转化与UA和MMP-9之间的研究报道。因此，本研究通过动态监测AIS患者UA和MMP-9水平的变化，探讨其与出血转化和90 d临床预后的相关性。
1.1 对象 选取2021年6月至2022年3月在金华市中心医院首次确诊的AIS患者150例为研究对象，其中男79例，女71例；
年龄48～79（58.7±10.2）岁；
溶栓治疗22例。纳入标准：（1）年龄＞18岁；
（2）符合AIS的诊断标准[5]；
（3）根据指南推荐进行综合药物治疗，所有患者均康复出院；
（4）临床和随访资料完整。排除标准：（1）原发脑出血、创伤性脑损伤、脑肿瘤；
（2）病情严重，预计生存时间不足1个月；
（3）严重肝肾功能障碍、重症感染、凝血功能障碍。根据头颅CT或MRI表现诊断出血转化21例（出血转化组），未出血转化129例（未出血转化组）；
随访90 d根据改良Rankin量表评分（modified Rankin scale，mRS）分为预后良好组125例（mRS＜3分）和预后不良组25例（mRS≥3分）。本研究经医院医学伦理委员会审批通过（伦审号：2021-311-001），所有患者均签署知情同意书。
1.2 临床资料收集 记录患者性别、年龄、基础疾病（高血压、糖尿病、房颤）、大面积脑梗死、脑白质病变、溶栓治疗、入院当天美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）评分、平均收缩压和舒张压、FPG、PLT。大面积脑梗死定义为梗死面积＞3.0 cm2并累及2个以上主干血管。脑白质病变定义为T1WI显示低信号，T2WI显示高信号。
1.3 UA和MMP-9水平检测 采用ELISA法。所有患者入院当天、第2、7、14和28天抽取静脉血检测UA和MMP-9水平。试剂盒由医院精准中心实验室购买，其中MMP-9试剂盒购自上海泛柯医药科技有限公司，规格：96 T，批号：202201；
UA试剂盒购自中国贝尔克曼库特实验系统苏州有限公司，规格：6×42.3 ml，批号：lotAUZ0010。操作步骤严格按照说明书进行。并计算最大MMP-9差异值（⊿MMP-9）和最大UA差异值（⊿UA）。⊿MMP-9=MMP-9max-MMP-9min，⊿UA=UAmax-UAmin。
1.4 统计学处理 采用SPSS 25.0统计软件。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；
不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。不同时点UA和MMP-9水平比较采用重复测量数据的方差分析。计数资料组间比较采用χ2检验。采用多因素lo-gistic回归分析影响患者出血转化与临床预后的因素，采用ROC曲线评估UA和MMP-9预测出血转化与临床预后的效能。P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 150例患者UA和MMP-9水平动态演变过程150例患者入院当天UA水平最高，MMP-9水平最低；
随后UA逐渐降低，MMP-9逐渐升高，至第14天UA水平最低，MMP-9水平最高；
随后UA逐渐升高，MMP-9逐渐降低，至第28天UA水平仍低于入院当天，MMP-9水平仍高于入院当天，见图1。
2.2 不同转化与临床预后组间临床资料、UA和MMP-9水平比较 出血转化组患者年龄大于未出血转化组，大面积脑梗死率、溶栓治疗率、入院当天NIHSS评分、入院当天MMP-9水平和⊿MMP-9均高于未出血转化组，而PLT、入院当天UA水平和⊿UA均低于未出血转化组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。预后不良组患者年龄大于预后良好组，大面积脑梗死率、入院当天NIHSS评分、入院当天MMP-9水平和⊿MMP-9均高于预后良好组，而入院当天UA水平和⊿UA均低于预后良好组，差异均有统计学意义（均P＜0.01），见表2。
表2 预后良好组与预后不良组患者临床资料、UA和MMP-9水平比较
2.3 出血转化与临床预后的多因素logistic回归分析 将上述比较差异有统计学意义的指标作为自变量，出血转化（是=1，否=0）作为因变量纳入多因素logistic回归模型分析，结果显示高龄、大面积脑梗死、溶栓治疗、入院当天MMP-9水平和⊿MMP-9升高、入院当天UA水平和⊿UA降低是出血转化的独立危险因素（均P＜0.01）。同样，多因素logistic回归分析显示，大面积脑梗死、入院当天MMP-9水平和⊿MMP-9升高、入院当天UA水平和⊿UA降低是预后不良的独立危险因素（均P＜0.01），见表3。
表3 出血转化与临床预后的多因素logistic回归分析
2.4 UA和MMP-9预测出血转化与临床预后的效能ROC曲线显示，入院当天MMP-9水平和⊿MMP-9、UA水平和⊿UA预测出血转化的AUC分别为0.789和0.855，0.842和0.901；
入院当天MMP-9水平和⊿MMP-9、UA水平和⊿UA预测预后不良的AUC分别为0.731和0.814，0.798和0.863，见表4和图2-3。
表4 UA和MMP-9预测出血转化与临床预后的效能
既往研究主要集中在单次检测UA或MMP-9，分析其与出血转化或者临床预后的关系。实际上，随着AIS的病情变化以及临床治疗过程，UA和MMP-9水平往往处于动态变化中，如何寻找更恰当的时间点检测UA和MMP-9对帮助临床正确诊断出血转化以及评估预后具有重要意义。
本研究显示，AIS的出血转化率为14.0%（21/150）。出血转化能够反映AIS患者脑灌注、颅内压、神经细胞坏死、炎症反应以及凝血功能等，也是AIS继发神经损伤的重要病理过程[6-7]。AIS患者随访90 d预后不良率为16.7%（25/150）。动态监测UA和MMP-9水平发现，AIS患者UA逐渐降低，同时MMP-9逐渐升高，至第14天改变幅度最大。UA作为机体可消耗性和再生性抗氧化剂，短期变化幅度可直接反映AIS患者氧化应激和缺血再灌注程度，与短期预后直接相关[8-9]。前期小样本试验发现，外源性UA应用可改善神经功能，但未探讨与出血转化的关系[10]；
人为干预内源性UA相对而言更容易实现[11]，为AIS的临床诊治工作提供了新思路。MMP-9主要发挥对脑血管基底膜中层黏连蛋白等成分的降解作用，脑缺血后MMP-9水平增加，进一步破坏血脑屏障，引发血液外渗、血管源性脑水肿，MMP-9与出血转化密切相关[12-13]。
本研究显示，出血转化组患者年龄大于未出血转化组，大面积脑梗死率、溶栓治疗率、入院当天NIHSS评、入院当天MMP-9水平和⊿MMP-9均高于未出血转化组，而PLT、入院当天UA水平和⊿UA均低于未出血转化组。溶栓是AIS的主要治疗方法之一，在降低早期血栓负荷的同时，可能影响机体的凝血功能和血小板数目，增加脑细胞的缺血再灌注损伤，提高了出血转化风险[14]。Song等[15]指出，UA水平与出血转化之间存在明显的剂量-反应关系，即较高血清UA与卒中后较低的出血转化独立相关。Mechtouff等[16]研究表明，入院后6 h MMP-9水平升高可预测AIS伴大血管闭塞患者机械取栓术后的梗死面积增加和出血转化。预后不良组患者年龄大于预后良好组，大面积脑梗死率、入院当天NIHSS评分、入院当天MMP-9水平和⊿MMP-9均高于预后良好组，而入院当天UA和⊿UA均低于预后良好组。Padda等[17]指出，UA水平升高与心血管疾病和AIS之间存在明显的剂量-反应关系，高尿酸血症患者使用别嘌呤醇可降低主要心血管事件和AIS的发生风险。Yang等[18]研究证实，AIS患者较高MMP-9水平与良好的侧支循环状态相关。
本研究采用多因素logistic回归分析显示，高龄、大面积脑梗死、溶栓治疗、入院当天MMP-9水平和⊿MMP-9升高、入院当天UA水平和⊿UA降低是出血转化的独立危险因素。大面积脑梗死、入院当天MMP-9和⊿MMP-9升高、入院当天UA水平和⊿UA降低是预后不良的独立危险因素。提示动态监测UA和MMP-9对出血转化和预后评估有重要意义。最后，ROC曲线显示，入院当天MMP-9水平和⊿MMP-9、UA水平和⊿UA预测出血转化的AUC分别为0.789和0.855，0.842和0.901；
入院当天MMP-9水平和⊿MMP-9、UA水平和⊿UA预测预后不良的AUC分别为0.731和0.814，0.798和0.863。再次提示动态监测UA和MMP-9对指导临床准确识别出血转化和预后评估有较高的效能。
综上所述，早期动态监测AIS患者UA和MMP-9水平变化对评估出血转化和90 d临床预后有重要的应用价值，入院当天UA和MMP-9水平以及⊿UA和⊿MMP-9预测出血转化和预后不良有较高的效能。
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