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蔡 欢，姜 岩，刘静芹，谭思洁，曹立全△
（1天津体育学院运动健康学院，天津301617；
2天津师范大学体育科学学院，天津300387；
3保定市第一医院内分泌科，河北保定071000）
肥胖和抑郁在全球范围内的患病率显著增长并已成为国内外重大公共卫生挑战［1］。近年来研究发现，肠道微生物-短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）轴参与了肥胖和抑郁的发生发展，是联系代谢与神经系统的枢纽［2］。本文总结了肥胖与抑郁共病的流行病学证据，指出二者之间存在复杂的双向联系，并从微生物-SCFAs轴的角度探索二者之间的共病机制，指出SCFAs的转运途径与作用靶点，并通过改善屏障免疫作用、改善神经内分泌及激活迷走神经（vagus nerve，VN）的作用，解释肥胖与抑郁之间的共病关系，为临床医生与科研工作者提供参考资料。
肥胖通常由体重指数（body mass index，BMI）定义，当BMI≥30 kg/m2时可认定为身体处于肥胖状态［3］。据世界卫生组织估计，到2025年，全球将有1/5的成年人处于肥胖状态［4］。而我国2015～2019年统计数据显示，中国成人超重和肥胖患病率超过50%，预计在2030年将达到61%［5］。肥胖是心血管病、糖尿病及一些慢性疾病的重要危险因素，常合并中枢神经系统（central nervous system，CNS）障碍，如认知障碍和抑郁、焦虑等情绪障碍，当BMI≥30 kg/m2时抑郁风险增加55%，当BMI≥40 kg/m2时，肥胖与抑郁之间的效应值更高［6］。Blasco等［1］通过在2012～2017年间对肥胖和抑郁进行横断面研究和跟踪研究的文章进行分析，指出抑郁是导致肥胖的危险因子。当抑郁发作时，最主要的症状是食欲上调，伴随体重增加及肥胖引发的炎症因子（如高敏C反应蛋白、肿瘤坏死因子α等）水平上调［7］。此外，Woo等［8］指出，很多接受抑郁症治疗的肥胖患者对治疗反应不佳，表明肥胖可能会降低抗抑郁治疗的疗效。以上研究指出肥胖与抑郁之间的双向联系，即肥胖本身作为一种心理应激因素会导致抑郁情绪的产生，而抑郁症所产生的情绪障碍和不良生活习惯也会加重肥胖的发生发展［9］。虽然我们目前不能完全阐明二者之间的联系，但其机制不仅涉及心理和行为方面，还需要关注内在的生物学机制。
以往对于肥胖与抑郁之间的联系多关注于正能量平衡下脂肪堆积造成的慢性炎症、下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴的过度激活及瘦素和胰岛素抵抗为主要特点的神经内分泌紊乱对CNS的影响［10］，如胰岛素抵抗引起脑内应激，使自由基大量堆积，降低突触可塑性，影响神经递质在突触间水平改变，引起抑郁发生［11］。通过全基因组关联研究发现，抑郁多基因结构与肥胖相关性部分重叠，说明了遗传因素也参与肥胖与抑郁的共病［12］。Vittengl等［13］对美国7 108名受试者的调查发现饮食是肥胖与抑郁的中介因素之一，饮食可通过塑造肠道菌群从而影响肥胖和抑郁状态。近年来，肠道微生物与肥胖的关系已经得到广泛研究，且随着“脑-肠轴”的深入研究，肠道微生物在神经系统疾病中的作用也日益凸显。
肠道微生物与大脑之间存在“微生物-肠-脑”轴，肠道微生物作为“第二大脑”不仅在维持宿主健康中起着重要作用，也影响CNS的发育与功能［2］。研究表明，健康者与肥胖者在肠道微生物的组成上有显著差别，肥胖时拟杆菌水平下降，厚壁菌水平上升，其原因可能在于厚壁菌可以从食物中获得更多的能量［14］。拟杆菌与厚壁菌成比例增减在肥胖人群中可见，并且这个比例随着体重的减轻在此消彼长［15］。此外，肥胖患者的双歧杆菌和乳酸杆菌数量呈下降趋势，直肠真杆菌数量升高，革兰氏阴性与革兰氏阳性菌比例增加［16］。肠道微生物与大脑和思维同步发育，肠道微生物影响各种正常的心理过程和心理现象，也参与认知功能障碍和抑郁症等精神类疾病［17］。抑郁症人群中放线杆菌和肠杆菌丰度较高，双歧杆菌、乳酸菌等有益菌下降，革兰氏阴性菌增加，抑郁和焦虑症状增加，焦虑现象的消失通常会伴随肠道微生物群落的变化［18］。当纠正肥胖人群肠道微生物的失调后也发现其神经病理和认知功能的改善［19］。肥胖与抑郁均表现出肠道微生物的改变，说明肠道微生物可作为联系代谢和神经系统的枢纽。
2.1 SCFAs的共病媒介作用肥胖与肠道在解剖学和代谢组学上关系密切，肠道微生物通过代谢食物中的营养物质，产生包括脂多糖、吲哚、SCFAs和次级胆汁酸等物质，这些具有生物活性的化合物共同组成肠道菌群的代谢组［20］。SCFAs是含有1～6个碳原子的肠道微生物代谢产物，参与“微生物-肠-脑”轴的调节［21］。乙酸、丙酸和丁酸是最丰富的SCFAs，占总体95%以上，三者通常以1∶1∶3的比例存在于胃肠道中［22］。拟杆菌门主要产生醋酸和丙酸，经结肠吸收后作为肝脏代谢能源，抑制胆固醇的合成；
厚壁菌门主要产生丁酸，是结肠和盲肠能量的首选来源，维持肠道内环境的稳定；
乙酸是结肠内发酵的主要产物，是机体从小肠不能吸收的碳水化合物中获取能量的主要途径，并参与肌肉、心脏和脑内的代谢［23］。
研究表明，SCFAs作为信号分子，是微生物与其宿主相互作用的重要媒介，不仅参与机体能量代谢、肥胖的形成，也参与抑郁的发生发展［24］。一项涉及232名50岁以上肥胖心衰受试者的调查显示，肥胖心衰受试者的血浆丙酸盐和丁酸盐水平降低，抑郁和焦虑水平上升，生活质量下降，说明SCFAs可能是联系肥胖与不良情绪之间的媒介［25］。饮食可改变肠道菌群的种类和丰度，通过影响SCFAs的水平干预肥胖和抑郁。长期食用低纤维的高脂饮食（high-fat diet，HFD）会导致肠道微生物群产生SCFAs减少，并导致全身炎症，包括脑内炎症，其释放的促炎因子损害脑细胞膜，其中海马和大脑皮质中神经营养因子表达水平降低，导致抑郁与认知障碍［26］。低聚果糖（fructo-oligosaccharides，FOS）和低聚半乳糖（galactooligosaccharides，GOS）是水溶性纤维，在肠道微生物的作用下可生成SCFAs，给HFD喂养的小鼠服用FOS可增加血液中丙酸盐的水平，并降低肠道厚壁菌/拟杆菌的比值［27］。对小鼠同时施用FOS和GOS，3周后可显著改变小鼠肠道微生物群，减少焦虑和抑郁样行为［28］。因此SCFAs可能作为联系宿主生理以及情绪的介质，通过研究其作用机制，将肥胖、肠道微生物和抑郁相联系。
2.2 SCFAs的转运与作用靶点SCFAs可调节体内能量代谢平衡和调控神经系统机能，但其调控的特性需要通过G蛋白偶联受体（G-protein-coupled receptors，GPCRs）进行信号转导，游离脂肪酸受体（free fatty acid receptor，FFAR）是GPCRs中最重要的一个家族，其配体为游离脂肪酸［29］。盲肠和结肠微生物群产生的SCFAs大部分以游离阴离子的形式存在于肠腔内，其中95%的SCFAs通过扩散或转运的方式通过肠道上皮细胞，经门静脉通过血液循环转运至其他组织与配体结合发挥信号转导作用［21］。SCFAs的转运通常在结肠中进行，SCFAs通过结肠细胞顶膜从肠腔运输到宿主的血液中，作为底物或信号分子，影响组织中脂质、葡萄糖和胆固醇的代谢［30］。SCFAs可通过脂溶性被动扩散或通主动转运穿过肠道上皮，如SCFAs-HCO3-交换，一元羧酸转运蛋白（monocarboxylate transporters，MCTs）以H+依赖性电梯度转运SCFAs，以及钠偶联一元羧酸转运蛋白1（sodium-coupled monocarboxylate transporter 1，SMCT1）将SCFAs与Na+以1∶2的化学计量比偶联转运［31］。SCFAs可经过MCTs转运出肠道进入血液循环，并在MCTs介导下穿过血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）而影响神经元的功能［32］。
肠道黏膜上有脂肪酸感受器，包括特异性短链脂肪酸受体FFAR2（GPR43）和FFAR3（GPR41），以及羟基羧酸受体2（hydroxycarboxylic acid receptor 2，HCA2；
又称GPR109A），感知来自肠道的短链脂肪酸，并在多种细胞上有表达［33］。在肝脏中，SCFAs通过增加AMP/ATP比值直接激活AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）信号通路，或通过GPR41-瘦素途径间接激活AMPK信号通路，刺激脂肪酸氧化［34］。在脂肪组织中，SCFAs可与GPR43结合抑制腺苷环化酶（adenylate cyclase，AC）活性，降低环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）和蛋白激酶A活性，导致脂肪组织中激素敏感性脂肪酶（hormone-sensitive lipase，HSL）去磷酸化和失活，从而抑制脂解作用［35］。特异性敲除小鼠胃肠道GPR41和GPR43基因会导致食糜消化时间延长，SCFAs吸收减少［36］。SCFAs作用于不同的组织细胞结合特异性的配体，发挥不同作用，而GPR41和GPR43是重要的短链脂肪酸受体，值得进一步关注。
GPR43和GPR41有33%的氨基酸相同，均可被SCFAs激活，由于组织分布不同，对SCFAs的亲和力及G蛋白偶联特性不同，具有不同的生理效力［37］。GPR43主要分布于肠上皮细胞、内分泌细胞、胰岛β细胞、免疫细胞及白色脂肪细胞中，参与炎症与糖脂代谢的调节，调节胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）的分泌；
GPR41主要分布于外周神经细胞、内分泌细胞、胰岛β细胞、免疫细胞及白色脂肪细胞中，参与脂质分布的调节［38］。GPR43的配体亲和力为乙酸=丙酸＞丁酸，半数效应浓度为35～431 μmmol/L，GPR41的配体亲和力为丁酸=丙酸＞乙酸，半数效应浓度为12～274 μmmol/L［39］。此外，二者与G蛋白的偶联情况不同：GPR43可以与Gαi/o和Gαq/11偶联，而GPR41仅与Gαi/o偶联发挥作用；
Gαi/o激活可抑制AC活化从而导致cAMP生成减少，Gαq/11激活可激活磷脂酶C促使内质网释放Ca2+［40］。
2.3 SCFAs与屏障免疫作用肠道屏障是机体的第一道防线，由肠道黏膜上皮细胞及上皮细胞间的黏附连接、间隙连接、桥粒和紧密连接构成，其中紧密连接起主要作用。当出现“肠道渗漏”综合征，即肠道内皮细胞完整性降低，细菌跨屏障易位增加，会造成CNS炎症的改变［41］。
肥胖是一种慢性炎症，可破坏肠道屏障功能，使肠道细菌异位增加，脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）通过肠道进入血液循环，激活巨噬细胞，促进炎症因子释放，干扰机体糖脂代谢，又能导致脂肪堆积［42］。白色脂肪组织的大量堆积也会导致促炎因子的释放，并且通过前馈机制，激活T细胞、B细胞、巨噬细胞等免疫细胞，破坏肠道屏障［43］。此外，肠道屏障完整时，炎症因子低表达，当肠道屏障破坏后，黏膜免疫微环境破坏，促炎因子释放，其中白细胞介素1β是脑炎症级联反应中的重要调节因子，可通过BBB直接进入CNS，引起脑内炎症，产生抑郁症状［44］。
SCFAs作为结肠上皮细胞的能量来源，可通过上调紧密连接蛋白的基因表达以及抑制组蛋白去乙酰化酶来保护肠道屏障完整性［45］。当肠道微生物紊乱导致SCFAs下降时，革兰氏阴性菌异位增加为特征的肠黏膜功能障碍在抑郁的炎症病理生理学中起着重要作用［46］。对34名健康志愿者LPS静脉注射3 h后显示，焦虑和消极情绪增加，伴有血液中皮质醇、去甲肾上腺素和促炎细胞因子水平升高，且这种升高呈剂量依赖性［47］。给予丙酸盐干预后，内毒素受体CD14的mRNA表达下降，脑内炎症反应降低［48］。此外，SCFAs可下调LPS诱导的核因子κB活化，降低炎症因子释放，减轻神经炎症反应［49］。
肠道屏障完整时，BBB是循环系统和CNS之间的屏障，具有滤过有害物质，维持神经系统稳态的作用。BBB通透性的增加会造成脑内稳态失衡，引发CNS疾病［50］。SCFAs可穿过BBB，抑制组蛋白脱乙酰酶的表达，从而提高大脑海马组蛋白乙酰化程度，减轻慢应激小鼠的抑郁表现，同时增加前额叶皮层5-羟色胺的浓度和脑源性神经营养因子的表达［51］。
小胶质细胞作为BBB的第一道防线，可促进脑血管生成，减轻脑实质中的炎症刺激，协助完成滤过作用［52］。SCFAs一方面可通过激活GPR43和GPR41，促使免疫细胞激活，减轻炎症因子对CNS的损害［53］；
另一方面可激活小胶质细胞上的的GPR41和GPR43受体，上调紧密连接蛋白表达，维持BBB的完整性以抵御炎症因子入侵［54］。GPR43基因敲除小鼠肠上皮受损并出现全身炎症反应［55］，小胶质细胞稳态被破坏，神经系统功能受损［56］。因此，SCFAs可通过保护肠上皮屏障和BBB的完整性，降低炎症因子对大脑的侵害，减轻肥胖导致的抑郁行为。
2.4 SCFAs与肠道内分泌通路SCFAs受体首先在肠道被发现，SCFAs与肠上皮内分泌细胞表面的SCFAs受体结 合而释放GLP-1，从而影 响CNS［57］。GLP-1是摄食后由肠黏膜内具有内分泌功能的L细胞分泌产生的一种肠抑胃素，L细胞主要分布在远端回肠和结肠，碳水化合物和脂类是促使其释放的最主要的刺激物，能直接刺激GLP-1的分泌。通过对16S RNA基因表达检测发现，与正常小鼠相比，GLP-1-/-小鼠肠道厚壁菌属显著增加，拟杆菌属、γ-蛋白杆菌和放线杆菌显著降低，说明GLP-1可改变肠道菌群的组成［58］。提高小鼠体内GLP-1的分泌可以显著缓解高脂饮食导致的胰岛素抵抗，同时发现肠道内厚壁菌门和拟杆菌门的丰度降低［59］。
SCFAs如何通过肠道GLP-1影响抑郁情绪的作用机制已有报道。SCFAs受体GPR43可与GLP-1共表达，介导SCFAs诱导的GLP-1分泌［60］。在结肠内注入SCFAs可增加血浆GLP-1浓度及脂肪组织的葡萄糖摄取［61］。缺乏GPR43的小鼠出现SCFAs触发的GLP-1分泌减少及糖耐量受损［62］。Yadav等［63］在饮食诱导肥胖小鼠模型及遗传性肥胖小鼠模型中，皆证明益生菌可减少厚壁菌门，增加拟杆菌门及双歧杆菌，同时粪便丁酸含量上升，血清GLP-1增高，从而提出益生菌通过SCFAs-GLP-1轴而发挥作用。
GLP-1的减脂作用已得到广泛研究与认可［64-65］。肥胖及代谢综合征患者体内GLP-1水平降低，且出现与抑郁症患者相似的大脑功能异常和认知缺陷［66］。GLP-1一方面可以调节机体糖脂代谢，降低炎症因子水平，起到神经保护作用［67］；
另一方面，GLP-1可作为神经递质与杏仁核、中缝背核和海马神经元GLP-1R结合，负责情绪的调节［68］。Sharma等［69］指出，注射GLP-1受体激动剂利拉鲁肽可显著改善雌性大鼠的抑郁行为，在强迫游泳试验中不动时间显著缩短，游动时间增长。Anderberg等［70］对大鼠脑内注射GLP-1类似物exendin-4后，大鼠在强迫游泳测试中焦虑样行为减少，且摄食减少体重减轻，说明GLP-1可能对抑郁肥胖共病患者有积极作用。上述研究表明，SCFAs可通过激活GLP-1信号通路调节内分泌失衡，从而发挥抗抑郁作用。
2.5 SCFAs与VN作用微生物群、肠道和大脑可通过VN进行双向通信。Ramirez等［71］对高/低焦虑特质的受试者进行对比研究显示，高焦虑特质受试者的VN功能降低，交感神经功能相对亢进，表现为焦虑和恐惧反应。肥胖使VN神经元表达混乱，表现为VN传入减少，对饱腹性激素敏感性降低，促食欲受体和神经肽过度表达，对肥胖患者进行VN阻滞治疗后可显著降低体重，减少饥饿感，并且降低血糖［72］。对肥胖大鼠进行膈下VN刺激后出现体重、摄食量减少，也说明了刺激VN可模拟食物引起的胃肠道扩张刺激，使下丘脑的摄食整合中心得到饱腹感信号，从而减少进食［73］。根据以上研究结果指出，肥胖和抑郁人群均出现交感神经功能亢进，VN功能降低的特点，从而引发体内儿茶酚胺水平升高，HPA轴的过度激活，这些均是肥胖与抑郁的危险因素。
研究指出，肠道菌群失调所造成的肥胖与焦虑样行为与VN活动有关［74］，VN末梢的化学受体可通过感应SCFAs和/或肠道激素参与微生物群和大脑之间的交流［75］。VN传入神经末梢分为3种亚型，即：绒毛传入末梢，分布在肠绒毛顶端；
隐窝传入末梢，分布在肠腺体或隐窝周围；
窦腺传入末梢，沿着胃窦腺分布在管腔上皮内壁下方。这些末端同时具有化学敏感性和机械敏感性［76］。虽然VN的神经末梢不穿过黏膜层与肠腔微生物直接接触，但其神经末梢的化学感受器可通过感应肠道微生物的代谢物，间接感知微生物信号［77］。
SCFAs通过与受体结合刺激VN而影响抑郁行为［78］。GPR41可在VN中表达，GPR41基因敲除小鼠出现多饮、多食、肥胖，以及GLP-1表达降低［79］。Detka等［80］也指出，SCFAs通过作用于VN中的GPR41受体将GLP-1的激素信息传递到大脑，缓解抑郁症状。SCFAs也可通过GLP-1作用于VN，在脑内激活抑制性受体，当肠道激素激活脑内通路后，c-Fos蛋白表达升高，可作为神经元激活的标志物［81］。这说明SCFAs可通过调节神经-内分泌系统，将肠道信息传递给大脑，从而影响肥胖和抑郁的发生发展。
综上所述，肠道微生物-SCFAs轴是肥胖和抑郁的共病基础。肥胖导致的肠道微生物改变可影响SCFAs的水平。SCFAs一方面可通过保护肠道完整性，保护BBB，减轻炎症因子对CNS的侵害；
另一方面SCFAs可通过激活肠道内分泌细胞分泌GLP-1，直接作用于脑内GLP-1受体而减轻抑郁；
第三，SCFAs可直接或间接刺激VN而减轻抑郁。虽然肥胖和抑郁共病机制的研究取得了一定进展，但如何将已有的研究应用于临床，如何通过调节肠道微生物干预肥胖和抑郁，值得进一步研究。
