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赵坤 吴玲玲 杨少玲 胡静 王凤翎 张红珍 林文华 顾家红 郭美祥
国际糖尿病联盟2017年发布的数据显示，中国约有1.14亿成年糖尿病(diabetes mellitus，DM)患者，预计2045年全球DM患者将高达6.29亿[1]。DM发病率和病死率不断攀升，俨然已成为中国严重的公共卫生问题[2]。近年众多研究证实，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者早期可发生左心室舒张功能不全(left ventricular diastolic dysfunction，LVDD)，即左心室舒张期主动松弛能力和顺应性降低，舒张期充盈受损，从而导致心脏舒张末压增高及心脏功能异常改变。由于LVDD是导致心血管疾病发生发展的重要中间环节，如能早期发现并进行干预治疗，心脏舒张功能大多可以逆转，但若未及时进行纠正，心脏功能将会出现难以逆转的变化[3]。LVDD早期通常无典型症状表现，但它的存在与全因死亡率显著增加密切相关[4]。因此，早期诊断T2DM患者心脏舒张功能的异常并进行干预，对预防患者舒张性心力衰竭进展及其他并发症发生有重要意义。
血清尿酸(serum uric acid，SUA)是嘌呤类化合物最终分解产物。近年来，关于高尿酸血症是否是心血管疾病的危险因素和预后因子一直是临床研究的热点。Jayashankar等[5]研究显示，高尿酸血症是T2DM患者心血管疾病发生的独立预测因子。Cao等[6]研究发现，在T2DM患者中，SUA每升高0.1 mmol/L，心血管事件发生率增加21%。同样在一项荟萃分析中显示，SUA水平上升与T2DM患者全因死亡率及心血管死亡率的升高显著相关[7]。但Kuwabara[8]研究表明，高尿酸并非心血管疾病的独立危险因素，而只是病理状态的一个标志。因此，本研究采用超声评估左心室舒张功能，并探讨SUA与LVDD的关系，以及这种关系在性别中是否存在差异，旨在为临床有针对性地早期预防及诊断LVDD提供参考。
1.1 研究对象
选取2019年1月至2020年9月于上海交通大学附属第六人民医院南院内分泌代谢科住院的365例中老年T2DM患者为研究对象，其中男性206例，女性159例，年龄40～89(60.9±13.8)岁，糖尿病病程8(2，15)年。根据SUA四分位数水平分为G1组(SUA<270 μmol/L，92例)、G2组(270 μmol/L≤SUA<342 μmol/L，91例)、G3组(342 μmol/L≤SUA<408 μmol/L，90例)和G4组(SUA≥408 μmol/L，92例)。
1.2 纳入与排除标准
纳入标准：(1)年龄≥40岁；
(2)符合《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》[9]诊断标准的患者，即典型DM症状加上空腹葡萄糖≥7.0 mmol/L或随机葡萄糖≥11.1 mmol/L或口服葡萄糖耐量试验2 h血糖≥11.1 mmol/L，无DM症状者需改日重复检查。
排除标准：(1)有严重的肝、肾和其他脏器功能不全者；
(2)肺部感染、透析、肿瘤及血液性疾病者；
(3)合并先天性心脏病、心包疾病、心肌病、左心室射血分数<50%；
(4)近期应用影响尿酸水平的药物(如阿司匹林、左旋多巴、呋塞米、氢氯噻嗪等)；
(5)临床资料不完整者。
本研究通过上海交通大学附属第六人民医院南院伦理委员会审核为回顾性横断面研究，患者知情同意豁免。
1.3 研究方法
1.3.1 观察指标 入院记录患者性别、年龄、身高、体重、糖尿病病程、高血压病程、吸烟史、饮酒史、收缩压和舒张压等。体质指数(body mass index，BMI)=体重(kg)/身高2(m2)，脉压=收缩压-舒张压。吸烟定义为平均每日吸烟1支以上，时间>1年。饮酒定义为平均每日饮酒>50 g，时间>1年。采用AU5800-全自动生化分析仪测量空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)；
高压液相色谱法测量糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)。Triage快速定量仪测量血浆B型利钠肽(B-type natriuretic peptide，BNP)；
罗氏E602型全自动免疫分析仪测量空腹C肽(fasting C peptide，FC)。
1.3.2 超声心动图 采用Phillips EPIQ7型心脏超声诊断仪，配备S5-1成人心脏探头，频率2～4 MHz，检查时嘱受试者左侧卧位，平静呼吸，于心尖四腔心切面测量左心房前后径(left atrial anteroposterior diameter，LAD)；
脉冲多普勒测量二尖瓣口舒张早期血流峰值速度(E峰)、二尖瓣口舒张晚期血流峰值速度(A峰)，组织多普勒测量二尖瓣环舒张早期运动峰值速度(e’)，计算E/A比值和E/e’比值。LVDD的诊断标准参照2016年《美国超声心动图协会/欧洲心血管成像协会(ASE/EACVI)关于超声心动图评估左心室舒张功能的建议》[10]及2016年《中国成年人超声心动图检查测量指南》[11]，当E/e’>14或E/e’在8～14之间且E/A<1定义为LVDD。
1.4 统计学方法
2.1 4组基线资料和超声指标比较
4组间的性别、BMI、FPG、FC、HbA1c、BNP、LAD和E/e’比较，差异均有统计学意义(均为P<0.05)；
而年龄、糖尿病病程、高血压病程、吸烟、饮酒、脉压、TC、TG、HDL-C和LDL-C比较，差异均无统计学意义(均为P>0.05)，见表1。
2.2 SUA与超声指标的相关分析
相关分析结果显示，在男性患者中，SUA与LAD(r=0.174，P=0.013)、E/e’(r=0.321，P<0.01)呈正相关，与E/A(r=-0.143，P=0.042)呈负相关；
在女性患者中，SUA与LAD(r=0.242，P<0.01)、E/e’(r=0.292，P<0.01)呈正相关，与E/A(r=-0.153，P=0.059)无相关性。男性T2DM患者的SUA与E/e’呈近似U型相关，女性T2DM患者的SUA与E/e’呈直线相关，见图1、2。
2.3 男性T2DM患者LVDD的影响因素分析
男性T2DM患者中有107例(51.9%)LVDD。以有无LVDD为因变量，年龄、BMI、吸烟、饮酒、糖尿病病程、高血压病程、脉压、TG、LDL-C、FC、HbA1c、BNP和SUA为自变量的多因素logistic回归分析显示，年龄、脉压、HbA1c、BNP和SUA是LVDD的独立影响因素。在调整上述自变量的基础上，将SUA四分位分类纳入多因素logistic回归显示，随着SUA四分位数水平升高，LVDD发生风险显著增加(P<0.05)，见表2。ROC曲线分析结果显示，SUA诊断LVDD效能(AUC=0.692)；
Logit(P)诊断LVDD效能(AUC=0.868)，见图3。
2.4 女性T2DM患者LVDD的影响因素分析
女性T2DM患者中有62例(39.0%)LVDD。以有无LVDD为因变量，年龄、BMI、糖尿病病程、高血压病程、脉压、TG、LDL-C、FC、HbA1c、BNP和SUA为自变量的多因素logistic回归分析显示，BMI、HbA1c、BNP和SUA是LVDD的独立危险因素。在调整上述自变量的基础上，将SUA四分位分类纳入多因素logistic回归显示，SUA四分位数水平最高组发生LVDD的风险显著增加(P<0.05)，见表3。ROC曲线分析结果显示，SUA诊断LVDD效能(AUC=0.683)；
Logit(P)诊断LVDD效能(AUC=0.827)，见图4。
表1 4组的一般资料、生化和超声指标比较
图1 男性T2DM患者的SUA水平与E/e’比值呈近似U型相关
图2 女性T2DM患者的SUA水平与E/e’比值呈直线相关
表2 男性T2DM患者LVDD的多因素logistic回归分析
图3 SUA、Logit(P)对男性T2DM患者LVDD预测价值的ROC曲线
T2DM是一种多病因代谢性疾病，特点是慢性高血糖伴胰岛素分泌不足或作用缺陷而引起糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。高血糖会导致脂毒性、线粒体功能障碍、底物代谢异常和钙处理受损，促使心肌纤维化增加，心肌顺应性下降，增加心室重构的风险[12]。由于高尿酸血症与T2DM同为代谢性疾病，当二者共存时，SUA可能会作为一种“桥梁”机制参与到心脑血管疾病中。胡丐锋等[13]研究发现，SUA水平升高是发生心肌纤维化的独立预测因素。此外，刘云青等[14]研究显示，SUA水平上调心脏成纤维细胞骨桥蛋白表达并促使细胞增殖及胶原蛋白分泌。另有研究发现，SUA水平越高与左心室质量指数(left ventricular mass index，LVMI)、左心房容积指数、E/e’越大相关(P<0.05)[15-16]。本研究Pearson相关分析显示，SUA与LAD、E/e’呈正相关，与E/A呈负相关(女性除外)。提示，不同性别间SUA所致患者LVDD存在差异。此外，本研究还发现，在男性T2DM患者中，SUA与E/e’呈近似U型相关，而女性T2DM患者的SUA与E/e’呈直线相关。即在SUA水平过低的男性患者中，LVDD的发生风险依然较大。提示男性T2DM患者临床治疗过程中不应将SUA降至过低水平，以防止SUA过低加重LVDD的可能性。
表3 女性T2DM患者LVDD的多因素logistic回归分析
图4 SUA、Logit(P)对女性T2DM患者LVDD预测价值的ROC曲线
另一方面，在男性T2DM患者中，多因素logistic回归分析显示，随着SUA四分位数升高，LVDD发生风险显著增加(G2：OR=2.997，G3：OR=3.459，G4：OR=7.339，均为P<0.05)，男性患者可能会随着SUA水平的升高LVDD变得更加敏感。日本一项队列研究显示，在男性人群中，SUA与LVMI之间存在显著关系，而在女性人群中SUA与LVMI无关[17]。本研究在女性T2DM患者中发现，只有当SUA四分位数处于最高组时发生LVDD的风险显著增加(OR=3.701，P=0.031)，即当SUA>374 μmol/L时才显示出LVDD的风险增加。表明女性LVDD发生风险主要表现在高SUA水平上，低SUA水平可能并未带来明显影响。虽然并无相关证据表明高SUA直接导致心血管疾病的发生，但SUA增加心血管不良事件的发生并非偶然，据相关文献报道SUA在心血管病变中的作用机制可能有以下几个方面：(1)高SUA通过增加细胞内活性氧簇，抑制内皮型一氧化氮合酶的活性，上调血管紧张素1、血管紧张素受体2、血管紧张素Ⅱ的表达及尿酸钠结晶在血管内膜沉积等途径，诱导相关炎症因子的产生及功能障碍[18]；
(2)高SUA可通过刺激血管平滑肌细胞增殖，引发炎症反应，促使内皮细胞和平滑肌细胞发生异常，导致肾素-血管紧张素系统激活，持续的血管收缩能够导致动脉硬化和心脏功能不全[19]。
本研究存在局限性：(1)单中心横断面研究，样本缺乏代表性，可能存在选择偏倚；
(2)无法评估SUA与LVDD之间的因果关系；
(3)对于可能增加SUA升高的危险因素如高嘌呤饮食及其他未知的混杂因素未被校正。因此，未来仍需要进行更大样本量及设计更为合理的前瞻性研究来进一步阐明SUA在LVDD发病中的作用，并揭示降低SUA在心血管代谢性疾病中的潜在治疗和预防作用。
综上所述，针对中老年T2DM高危人群，不仅要控制血压、血脂、血糖等传统影响心脏舒张功能的危险因素，还应密切关注患者SUA变化，针对SUA升高的男性T2DM患者应警惕LVDD的发生，并及时给予干预措施，但也不应将SUA降至过低水平，以防过低的SUA导致心肌功能损害的可能性。本研究建议将早期检测SUA水平作为预防DM心脏功能障碍的一项措施，这样对评估病情、观察预后、减少心血管并发症的发生具有重要的临床参考价值。
利益冲突：无
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