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教冲 史雨鑫 徐浩译 马斌林 董朝
乳腺癌作为全球最常见的癌症之一[1]，其发病率和死亡率在女性恶性肿瘤中均位居首位[2]。流行病学研究表明，2型糖尿病会增加乳腺癌患者的复发率和死亡风险，对健康构成严重威胁[3]。而二甲双胍作为广泛用于治疗2型糖尿病的药物[4]，可以抑制乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力并诱导细胞凋亡，具有很大的抗肿瘤应用前景[5]。然而，关于二甲双胍在乳腺癌合并糖尿病患者生存益处的研究结果却相互矛盾。有研究表明，二甲双胍的使用并不能降低乳腺癌患者的死亡率[6]。但Bodmer等[7]利用数据库对22 621例口服二甲双胍的2型糖尿病女性患者进行随访，分析结果显示患者长期服用二甲双胍可以降低其乳腺癌患病的风险。此外，目前关于二甲双胍对不同亚型乳腺癌影响的研究知之甚少。因此本研究旨在通过乳腺癌不同的亚型以分析二甲双胍的使用与糖尿病伴乳腺癌患者预后的相关性。
1.1 临床病理资料
选取2000年1月—2019年12月于新疆医科大学附属肿瘤医院住院的乳腺癌伴2型糖尿病患者，共335例为糖尿病组(糖尿病诊断标准参照1999年WHO/IDF提出的诊断标准)。根据2型糖尿病的治疗方法，将糖尿病组进一步分为二甲双胍组(169例)与非二甲双胍组(166例)。随机选取同时期就诊的乳腺癌非糖尿病患者(181例)为非糖尿病组。收集并整理三组患者临床病理资料，包括患者年龄、绝经状态、肿瘤大小、组织学类型、淋巴结转移、雌激素受体(Estrogen receptor，ER)、孕激素受体(Progesterone receptor，PR)、人表皮生长因子受体2(HER2)以及细胞核增殖指数(Ki67)。纳入标准：(1)患者自愿参与本研究并签署知情同意书；
(2)术前未经新辅助放、化疗等干预措施；
(3)均经外科手术治疗；
(4)病理学诊断为浸润性乳腺癌。排除标准：(1)双侧乳腺癌；
(2)男性乳腺癌；
(3)Ⅳ期乳腺癌；
(4)未规律服用降糖药物者。
1.2 研究方法
1.2.1 诊断标准 ER、PR和HER2的表达水平采用免疫组化法检测，分子分型参照2020版CSCO乳腺癌指南：(1)三阴性型：ER、PR及HER2均为阴性；
(2)HER2阳性型：HER2过表达或扩增，ER、PR均为阴性，Ki67任意比例，或HER2过表达或扩增，ER阳性，PR任何，Ki67任意比例；
(3)Luminal型可进一步分为Luminal A型：HER2阴性或者低表达，ER阳性，PR阳性且阳性率≥20%，Ki67低表达；
Luminal B型：HER2阴性或者低表达，ER阳性，PR阴性或PR阳性率≤20%，Ki67高表达。根据2021年St.Gallen乳腺癌国际会议专家共识，将Ki67阳性细胞≤30%定义为低表达阳性、细胞数>30%定义为高表达阳性。
1.2.2 随访 采用门诊复查和电话等方式了解患者术后情况。随访开始日期为患者初次诊断为浸润性乳腺癌。随访截止日期为2022年4月。研究的终点包括无病生存期(Disease-free survival，DFS)和总生存期(Overall survial，OS)；
DFS是指从病理确诊为乳腺癌到首次观察到复发的时间；
OS是指从病理确诊为乳腺癌到随访结束或死亡的时间。
1.3 统计学方法
运用SPSS 25.0软件分析处理，计数资料的比较用χ2检验，生存曲线采用Kaplan-Meier方法构建，Cox比例风险回归模型分析与DFS及OS有关的危险因素，P<0.05为差异具有统计学意义。
2.1 临床病理特征的比较
糖尿病组年龄范围37～85岁，非糖尿病组35～87岁。其中糖尿病组发病年龄较大、绝经后患者较多(P<0.001)。两组在肿瘤大小、组织学分级、转移情况、ER、PR、HER2状态、Ki67比较中，差异均无统计学意义(P>0.05)(表1)。
表1 516例乳腺癌患者临床病理学特征[n(%)]
2.2 影响乳腺癌患者预后的Cox回归分析
单因素Cox回归分析结果表明，绝经较晚、组织学分级较高、肿瘤较大、有淋巴结转移、Ki67高表达、合并糖尿病将缩短患者DFS与OS(P<0.05)。将单因素分析所得的有统计学意义的指标纳入多因素分析中，结果显示肿瘤大小、有无淋巴结转移、Ki67仍是预后不良的影响因素，而绝经较晚(HR=0.477，95%CI：0.260～0.876，P=0.017)仅为影响DFS的独立危险因素(表2，3)。
表2 乳腺癌患者OS影响因素的Cox回归分析
2.3 生存情况分析
2.3.1 三组乳腺癌患者OS和DFS的比较 非二甲双胍组1年、3年、5年、10年无病生存率和总生存率分别为91.5%、83.3%、81.1%、64.3%和97%、88.9%、85.1%、72.1%。明显低于二甲双胍组与非糖尿病组，差异均有统计学意义(P<0.05)。但这两组间无论在OS或DFS均无统计学差异(P>0.05)(图1)。
表3 乳腺癌患者DFS影响因素的Cox回归分析
图1 三组乳腺癌患者DFS(A)与OS(B)比较
2.3.2 三组不同亚型乳腺癌患者OS和DFS的比较 516例乳腺癌患者中，Luminal型、HER2阳性型和三阴性乳腺癌分别为299例、141例和76例。在Luminal型乳腺癌中，二甲双胍组、非二甲双胍组与非糖尿病组三组乳腺癌患者在DFS与OS曲线相比较均无统计学差异(P>0.05)(图2A)。在三阴性乳腺癌中，二甲双胍组的DFS明显优于非二甲双胍组，差异具有统计学意义(P=0.017)，两组患者在OS比较无统计学意义(P=0.059)，而非糖尿病组与非二甲双胍组在DFS与OS相比，差异均无统计学意义(P>0.05)(图2B)。在HER2阳性乳腺癌中，二甲双胍组与非糖尿病组无论在DFS还是OS均明显高于非二甲双胍组，差异均有统计学意义(P<0.05)(图2C)。
图2 不同亚型乳腺癌患者DFS与OS比较
近年来，糖尿病和乳腺癌之间的关系一直备受关注。乳腺癌伴2型糖尿病患者预后较差，全因死亡率风险也提高了49%[8]。然而目前针对乳腺癌和糖尿病患者的治疗策略仍然不够理想。而二甲双胍作为治疗2型糖尿病的常用药物之一[9]，已有实验、流行病学证明其具有抗肿瘤作用[10-11]。因此有必要进一步探究二甲双胍能否作为乳腺癌合并糖尿病患者的有效治疗手段。
本文结果显示，与服用其他降糖药物的乳腺癌伴2型糖尿病患者相比，长期口服二甲双胍的乳腺癌患者DFS与OS显著延长。这与一些文献的研究结果均一致[12-13]。Hui等[12]对3 553例乳腺癌术后患者进行随访，发现服用二甲双胍可以明显改善患者预后。Zhang等[13]发现二甲双胍可以通过改善胰岛素抵抗来发挥抑癌作用，延长患者的生存期。因此这些临床研究与本研究共同为二甲双胍能改善乳腺癌伴2型糖尿病患者的预后提供了一定的临床支持。
此外本研究还探究了二甲双胍对不同亚型乳腺癌的预后影响，发现二甲双胍的有益作用仅在HER2阳性乳腺癌与三阴性乳腺癌中较为明显。在一项ALTTO Ⅲ期随机试验中也证实了二甲双胍可以降低HER2阳性乳腺癌患者的复发风险[14]。在新辅助治疗中，二甲双胍联合化疗也可提高HER2阳性乳腺癌患者病理完全缓解率[15]。目前已有多种机制解释了二甲双胍与HER2阳性乳腺癌之间的关系。首先，有研究表明二甲双胍的衍生物可以显著抑制SKBR3和BT474 HER2过表达型乳腺癌细胞的增殖。同时也可以通过抑制受体酪氨酸激酶(RTK)和mTOR信号，从而抑制干细胞群和自我更新[16]。其次有机制解释二甲双胍可以通过抑制Akt/mTOR信号通路从而减缓HER2阳性乳腺癌细胞的生长[17]。而最新的实验证明二甲双胍可以降低细胞中Hippo信号通路核心成分YAP/TAZ的表达，从而抑制下游通路的活性，对HER2阳性乳腺癌细胞的凋亡有促进作用[18]。在三阴性乳腺癌中也有实验证实，二甲双胍在体外可抑制三阴性乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力[19]，然而具体作用机理却尚未了解。因此，二甲双胍是通过何种分子机制调控肿瘤细胞有待于进一步阐明。同时在临床实验中，Bayraktar等[20]发现，采用二甲双胍治疗乳腺癌尽管不能提高患者的生存率，但与无糖尿病的女性相比，复发和转移的趋势显著降低。而本研究发现二甲双胍组的DFS明显优于非二甲双胍组，与非糖尿病组相比却无统计学意义。然而也有实验证实二甲双胍并不能改善三阴性乳腺癌患者的预后[21]。所以需要更多样本量来验证二甲双胍对三阴性乳腺癌患者的确切疗效，以分析其对预后的影响。
在收集的516例乳腺癌患者的临床病理资料中，我们发现乳腺癌伴2型糖尿病患者年龄较大，绝经后患者较多。这与患有糖尿病的女性多伴有肥胖疾病有关，而肥胖是绝经后女性罹患乳腺癌并导致不良预后的重要危险因素[22]。所以合理的体育锻炼与控制体重可以明显降低伴有2型糖尿病女性的患癌风险。同时结合本研究Cox回归分析发现，肿瘤大小、有无淋巴结转移、Ki67状态是影响生存结局的重要因素。因此，在不考虑患者肿瘤负荷与临床病理特征的情况下，对乳腺癌和二甲双胍之间预后关系的任何评估都是不准确的。
综上所述，二甲双胍可以改善乳腺癌伴2型糖尿病患者的预后，尤其对HER2阳性与三阴性乳腺癌效果显著。本研究仍存在局限性，首先样本量较小限制了我们实验的确切性，而且目前糖尿病多提倡联合用药，所以还需更多前瞻性研究来验证二甲双胍单药治疗对乳腺癌患者的生存益处。
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