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丁境文 杨人强 (南昌大学 研究生院医学部,江西 南昌 330008; 第二附属医院心血管内科)
血小板的活化和聚集是人体必要的防御机制,但过度聚集导致血栓形成可阻碍血流,甚至引起急性心肌梗死、脑卒中等血栓性疾病。近年来,血栓栓塞性疾病的发生率和死亡率在我国呈明显增加趋势〔1〕。健康膳食对抑制血栓形成和保护心血管健康具有重要作用。维生素A 是体内重要的脂溶性维生素,其衍生物包含视黄醇衍生物、维A 酸衍生物、β-胡萝卜素等,对维持机体生长发育、构成视觉细胞功能、促进免疫功能等具有重要作用〔2〕。近年来,关于维生素A 与血栓性疾病尤其是心血管疾病的相关研究逐渐增多,故本文收集维生素A 及衍生物抑制血栓形成的相关科学证据进行综述,从膳食营养角度为预防和治疗血栓栓塞事件提供新的思路。
维生素A 体内代谢产物全反式维A 酸(ATRA)可以通过调节MicroRNA 保护骨髓间充质细胞免于凋亡,从而诱导幼稚造血前体细胞中的巨核细胞分化和血小板产生〔3〕。体外研究表明ATRA 以剂量依赖性方式影响血小板表面糖蛋白αIIbβ3 介导的血凝块收缩,从而显著抑制了血小板的收缩功能〔4〕。此外,ATRA 也可以通过抑制PDPN 基因表达的方式减少急性早幼粒细胞白血病(APL)患者血小板的异常活化和聚集〔5〕。氧化应激已被证明可介导血小板功能异常和内皮依赖性血管舒张功能异常,这是缺血性损伤进展的关键因素。血小板在电磁辐射中暴露可能会引起血小板氧代谢不良反应,从而可能导致机体生理功能障碍,添加维生素A 后血小板膜过氧化程度显著降低,血小板膜更稳定〔6〕。有学者证明叶黄素(一种维生素A 来源的类胡萝卜素)作为抗氧化剂对γ-射线诱导的细胞和组织损伤具有保护作用,并且能够有效遏制血小板数量下降的趋势〔7〕。故维生素A 及其衍生物作为抗氧化剂显示出较强的抗氧化能力和抗炎性,能够减轻心血管疾病和相关慢性炎症的严重程度。
在分子信号转导方面,维生素A 及其衍生物通过激活类视黄醇X 受体(RXR)和视黄酸(RA)受体(RAR)家族的核受体(NR)来调节血小板特性和基因表达〔8〕。这些血小板内的RXR 与RAR 是由多个结构域组成的模块化蛋白质,RXR 和RAR 各自沿着DNA 形成广泛的骨架接触并通过DNA 结合结构域(DBD)和C 端配体结合结构域(LBD)形成异二聚体,这种异二聚体是与位于靶基因启动子上的视黄酸应答原件(RARE)结合并以类视黄醇依赖性方式调节基因表达的功能实体。异二聚体与维生素A衍生物结合,使异二聚体构象变化,影响其细胞内定位和其对共调节蛋白的亲和力,从而提升其与转录起始复合物的相互作用,调控靶基因的转录〔9〕。
RA 作为维生素A 的主要生物活性代谢物,其生物活性主要由RAR 亚家族的成员,即属于转录因子NR 超家族的RARα、RARβ 和RARγ 介导。Rondin 等〔10〕指出RARα 这种NR 可以通过非传统方式(非基因组信号传导途径)调节Arp2/3 复合体介导的血小板肌动蛋白细胞骨架动力学的机制。在存在ATRA 的情况下,RARα-Arp2/3 依赖性肌动蛋白丝的形成受阻,血小板扩散受阻及非正常形态的血小板形成。Schwertz 等〔11〕将RAR 参与调控人血小板中的蛋白质翻译的原理证明如下:RARα 和RARβ 都可以作为血小板中的RNA 结合蛋白,均通过直接结合每个mRNA 相应的转录区间来限制血小板中MAP1LC3B2、SLAIN2 和ANGPT1 转录片段的蛋白质翻译。10 μmol/L 的ATRA 处理血小板即可阻断此过程,并使MAP1LC3B2 蛋白增加,ATRA也会通过类似途径降低ANGPT1 mRNA 与RARα 的相互作用,表明维生素A 衍生物具有血小板蛋白质翻译调节功能〔11〕。
RXR 同样分为α、β 和γ 3 个亚型,以此调节参与细胞增殖的特定基因转录和表达。其中α 亚型的失活与维生素A 缺乏的大鼠睑板腺细胞功能障碍密切相关,这表明该亚型可能是类维生素A 信号传导中的关键参与者〔12〕。RXR 形成的异二聚体中,NR 伴侣可以分为功能不同的许可和非许可组。包含许可伴侣〔氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)、肝X 受体(LXR)、胆汁酸受体(FXR)等〕的RXR 异二聚体可以被RXR 和伴侣受体的激动剂激活。相反,由RXR-RAR 异二聚体的RAR 属于非许可伴侣,不能被RXR 激动剂激活,而只能被伴侣受体(即RAR 受体)的激动剂激活。这种现象被称为“从属”或“沉默”〔9〕。RAR 可以结合ATRA 和9-顺式RA(维生素A 衍生物),RAR-RXR 异二聚体中的RXR 仅可以特异性结合9-顺式RA。9-顺-RA 通过与RXR 配体结合既抑制了初始二磷酸腺苷(ADP)受体介导的血小板聚集,又强烈抑制了由活化血小板产生的其他ADP 和血栓烷(TX)A2 的正反馈所维持的第二阶段〔13〕。Bye 等〔14〕认为9-顺式RA 处理过的血小板中血纤蛋白原结合和P-选择素暴露均受到抑制,并且血小板颗粒内容物的分泌减少从而抑制血栓形成。同时9-顺式-RA 作为RXR激动剂诱导了的蛋白激酶(PK)A 活性增加与核因子(NF)-κB 表达增多。PKA 可以抑制磷脂酶(PL)C 的磷酸化和改变整合素的构型,促进血小板解聚,使血小板恢复到静息水平〔14〕。NF-κB 不仅能抑制巨核细胞分化,阻碍血小板形成,还可以进一步影响PKA 抑制血小板活化和血栓形成,并且促进血小板膜糖蛋白的脱落,阻断血小板活化信号的传递〔15〕。
虽然维生素A 及其衍生物对血小板有抑制活化和聚集作用,但一项包含大量样本的荟萃分析中指出,补充维生素A 并不能改善脑卒中的死亡率和预后〔16〕。Seckin 等〔17〕回顾性分析了112 例患者血清参数,证实维生素A 衍生物不能明显改变血小板活性。维生素A 及其衍生物对血小板活化的具体影响和作用机制还未完全探明。
部分类胡萝卜素(β-胡萝卜素,隐黄素、叶黄素等)可在体内转化为维生素A 及其衍生物,参与调节基因表达和部分疾病的发生发展。氧化应激和炎症反应为动脉粥样硬化提供了病理学基础,包括内皮功能障碍和巨噬细胞募集和黏附,参与了动脉粥样硬化血管损伤发生发展的病理生理过程。类胡萝卜素具有很强的抗氧化活性,维生素A 衍生物可能有助于抑制这一过程。活性氧(ROS)与抗氧化剂防御系统之间的不平衡是内皮功能障碍的主要原因,导致了动脉粥样硬化性疾病中的血管损伤。研究证实维生素A 来源的类胡萝卜素可以直接抑制低密度脂蛋白(LDL)被ROS 氧化修饰为ox-LDL 的过程,保护血管内皮细胞,对心血管疾病有重要的预防及治疗作用〔18〕。Lin 等〔19〕认为多种维生素A 来源的类胡萝卜素作为有效的抗氧化剂显著降低内皮细胞黏附因子VCAM-1 基因表达,并且通过抑制炎症反应和趋化因子CXCL-10 基因表达阻止单核细胞黏附发挥抗动脉粥样硬化的活性。
维生素A 对血管的作用除了上述的抗氧化剂机制以外,还存在其他作用途径。Mahmoudi 等〔20〕通过随机双盲对照研究,观察到维生素A 降低了ox-LDL 的细胞毒性,并认为维生素A 的保护作用可能不由抗氧化机制介导,而是对细胞内凋亡机制的保护或对细胞增殖的诱导。光学相干断层扫描(OCT)技术显示基质金属蛋白酶可能是反映急性冠脉综合征(ACS)患者冠脉斑块破裂与否的预测指标,而维生素A 来源的类胡萝卜素可以抑制巨噬细胞清道夫受体的基因表达,降低基质金属蛋白酶和炎性细胞因子的活性〔21〕,可能对不稳定斑块具有保护作用。有研究指出补充维生素A 可以降低动脉粥样硬化患者的炎症细胞Th17 和白细胞介素(IL)-17 的表达,由于Th17 细胞通过自身免疫系统在动脉粥样硬化中起到重要作用,维生素A 可能会减缓动脉粥样硬化病情发展的速度〔22〕。有研究认为维生素A 本身并不直接降低心血管疾病发生率,而是通过多因素途径调控载脂蛋白B 和A1 的水平影响降低血清胆固醇、三酰甘油和LDL 水平而降低心血管疾病风险〔23〕。Zhou 等〔24〕通过基因编辑大鼠论证了β-胡萝卜素和维生素A 可通过β-胡萝卜素加氧酶(BCO)1 降低三酰甘油和胆固醇酯水平,且大鼠主动脉根动脉粥样硬化病变程度与血清维生素A水平呈显著负相关。有学者通过体外实验论证了RARα/RXRα 复合体可以诱导内皮细胞miRNA 表达,从而抑制流体剪应力诱导的促炎信号表达,具有治疗动脉粥样硬化治疗的应用前景〔25〕。维生素A及其衍生物可以通过多种途径保护血管完整性,预防血栓破裂。
部分临床研究进一步证实了上述观点。Fuentes 等〔26〕发现维生素A 具有调节T 细胞分化和NADPH 氧化酶同工型基因表达的作用,在动脉粥样硬化患者中补充维生素A 能有效减轻疾病严重程度。Kadri 等〔27〕认为对缺血性脑卒中患者进行补充维生素A 治疗可以降低血浆炎症因子IL-1β 的水平,并通过限制炎症过程中ROS 的毒性作用缓解动脉粥样硬化发展并改善缺血性脑卒中患者的预后。虽然多数研究认为,维生素A 在动脉粥样硬化疾病发生发展中发挥了有益作用,但Sogut 等〔28〕通过对189 项临床病例使用Rentrop 评分系统进行冠状动脉侧支狭窄程度分类,发现血浆维生素A 和E 水平与冠状动脉侧支循环之间没有相关性。
致死性出血为APL 最大特征,其出血常表现为弥散性血管内凝血(DIC)及过度纤溶。有研究分析了中国同济医院103 例APL 患者的止凝血指标,发现APL 患者的血小板计数和纤维蛋白原水平降低,凝血酶原时间(PT)显著延长,D-二聚体升高。ATRA 诱导治疗后,APL 患者的凝血和纤溶异常情况在第10 天后得到了明显改善〔29〕。83 例APL 患者自从采用ATRA 进行诱导治疗以来,纤维蛋白原(Fbg)水平在4 d 时恢复到正常范围。治疗第10 天以后,中位PT 持续缩短,并一直处于正常范围内。在整个观察期内,升高的D-二聚体中位水平显示出相对缓慢的下降趋势〔30〕。
Dunoyer-Geindre 等〔31〕使用0.5 μmol/L ATRA处理APL 细胞诱导PML-RARα 融合蛋白降解,从而使组织因子mRNA 快速降低92%±2%,且暴露在此浓度的ATRA 中会大幅降低Xa 凝血因子活性。有学者证实了ATRA 呈剂量依赖性降低细胞促凝活性(PCA)即组织因子(TF)和癌症促凝剂(CP)的表达且凝血酶合成减少〔32〕。有研究表明APL 细胞会经历一种名为ETosis 的新型细胞死亡程序,该程序涉及细胞外染色质的释放,凝血参数的测定结果显示,早幼粒细胞胞外染色质增加了凝血酶和纤溶酶的产生,缩短了APL 细胞的血浆凝固时间,并调控了纤维蛋白的浓度。ATRA 通过以时间依赖性方式加速细胞外染色质降解和抑制PCA 表达的方式治疗高危APL 患者的凝血障碍。血液学参数〔包括D-二聚体、PT、部分凝血活酶时间(APTT)、血小板计数〕的分析结果认为ATRA 能够调控PT 和纤维蛋白并减少APL 患者的DIC 的风险〔33〕。ATRA 在APL 凝血异常中的作用机制还可能与血栓蛋白有关,有研究认为ATRA 可上调内皮细胞血栓调节蛋白和相关mRNA 表达,从而显著降低凝血酶的峰值水平和内源性凝血酶电势(ETP),改善止血参数并治疗DIC〔34〕。此外ATRA 显著上调内皮细胞ADAMTS13(一种特异性的vWF 裂解蛋白酶)mRNA 的表达,并调节人微血管内皮细胞中ADAMTS13 和vWF 的平衡,这可能也与ATRA 的抗血栓形成特性有关〔35〕。
综上,适量摄入维生素A 有助于抑制血小板黏附,维护血管完整性从而抑制血栓形成,降低血栓栓塞事件的发生风险。但维生素A 对心血管疾病关系的研究结果仍然存在争议,仍需维生素A 对降低心脑血管疾病的发生率和死亡率治疗价值的大量研究。
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