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李舒雅，陈凌燕，罗燕
（1.江西省妇幼保健院生殖健康科；
2.江西省妇幼保健院中医科，南昌 330006）
多囊卵巢综合征(Polycystic ovary syndrome,PCOS)是女性最常见的内分泌紊乱性疾病之一，生育年龄妇女发病率为8%~13%[1-2]。其主要特征是月经异常、排卵功能障碍、卵巢多囊样改变、雄激素过多和胰岛素抵抗，是远期患2型糖尿病和心血管疾病的高危因素[3-4]。不孕症患者中PCOS占30%~40%[5]。因此，恢复其排卵，促进卵泡生长发育，改善卵泡质量，为PCOS不孕症患者治疗的根本目标。来曲唑（letrozole,LE）是一种非甾体类芳香化酶抑制剂，其促排卵耐受性好、剂量小、时间短、不良反应少，成为新一代促排卵药物。滋肾育胎丸是一种中成药，可补肾益精、健脾益气，具有助孕、调经、安胎的作用。研究表明，滋肾育胎丸治疗先兆流产和复发性流产具有显著效果[6]。此外，还促进卵泡发育，可提高子宫内膜的容受性，提高胚胎的着床率[7]。但目前对滋肾育胎丸联合来曲唑治疗多囊卵巢综合征的研究较少，因此本研究对此进行研究观察。
1.1 一般资料 选取2020年8月至2021年8月本院妇科内分泌门诊或多囊卵巢或不孕不育门诊收治的60例多囊卵巢综合征相关不孕症患者。采用随机数字表法将患者分为对照组和治疗组，每组30例。
纳入标准：符合2003年鹿特丹PCOS诊断标准[8]；
符合西医不孕症诊断；
子宫输卵管造影（HSG）提示双侧输卵管通畅；
生殖道无器质性病变；
男方精液检查正常；
患者及家属签署知情同意书；
18＜BMI＜24(kg/m2)。
排除标准：中途退出或依从性差；
年龄＜20岁或＞40岁；
生殖道畸形、先天性性腺发育不全及子宫性闭经等器质病变；
其他原因引起排卵障碍：如卵巢早衰、高泌乳素血症等；
其他原因所致的高雄激素血症，如迟发型先天性肾上腺皮质增生、卵泡膜增殖症等；
近3个月内曾应用影响内分泌的药物。
1.2 治疗方法
1.2.1 第一阶段 复方短效避孕药(COC)预处理(3个周期)。对照组用药方案：优思悦。屈螺酮炔雌醇片（II）（拜尔制药有限公司，H20140972，规格：24片活性药片及4片无活性的安慰剂药片，炔雌醇（EE）0.02 mg/屈螺酮3 mg），月经第1天或阴道撤退出血第1天开始服用，每天同时间1片，共28天，共3个周期。
治疗组用药方案:滋肾育胎丸+优思悦。屈螺酮炔雌醇片（II），月经第1天或阴道撤退出血第1天开始服用，每天同时间1片，共28天。滋肾育胎丸（广州白云山中一药业有限公司，国药准字Z44020008,规格：5 g）与优思悦同时开始服用，每次5 g，每天3次，共20天。两者联合服用3个周期。
1.2.2 第二阶段 促排卵助孕。对照组用药方案：来曲唑+地屈孕酮片。来曲唑（江苏恒瑞医药股份有限公司，H19991001，规格：2.5 mg），月经d3-d5给予来曲唑，2.5 mg/d，共5 d，期间必要时延长来曲唑使用天数或加用HMG，使用HCG或GnRHa扳机，排卵后第2天加用地屈孕酮片（雅培制药有限公司，H20110211，规格：10 mg），10 mg/次，每天2次，共10~14天。妊娠者继续口服地屈孕酮片维持妊娠至孕10周。
治疗组用药方案:滋肾育胎丸+来曲唑+地屈孕酮片(1~6周期)。来曲唑，月经d3-d5给予来曲唑，2.5 mg/d，共5 d，期间必要时延长来曲唑使用天数或加用HMG，使用HCG或GnRHa扳机，排卵后第2天加用地屈孕酮片，10 mg/次，每天2次，共10~14天。妊娠者继续口服地屈孕酮片维持妊娠至孕10周。来曲唑使用完毕开始口服滋肾育胎丸，5 g/次，每天3次，直至月经来潮或确认妊娠。
1.2.3 临床研究内容 第一阶段：激素水平的检测：分别在预处理3周期前后患者月经来潮的第2~4天取静脉血3 ml检测性激素。第二阶段：两组患者均从月经周期第10天起，隔日行阴道B超监测卵泡大小、数目及子宫内膜厚度，当主卵泡直径14~15 mm时，则每日B超监测卵泡情况，当主卵泡直径18~20 mm时，皮下注射曲普瑞林0.1 mg或者肌注HCG 10000u促卵泡排出，并据监测结果指导患者在24~36 h内同房，以助受孕。排卵后10 d行血β-HCG测定，阳性者28 d后阴道B超检查，发现宫腔内有妊娠囊及原始血管搏动即为临床妊娠。经上述方法治疗后未妊娠者，各组按照前方案再次行促排卵治疗。两组观察不超过连续6个月经周期。妊娠者继续地屈孕酮+滋肾育胎丸维持妊娠至孕10周。
若B超提示3个以上最大卵泡直径＞18 mm或5个以上最大卵泡直径＞16 mm，取消本周期。若加用HMG注射大于12天后，最大卵泡直径＜10 mm，考虑本周期促排失败。
1.3 观察指标
1.3.1 激素测定 预处理前检测血清抗缪勒管激素（AMH），预处理前后性激素测定：促卵泡生长素（FSH）、促黄体生成素（LH）、睾酮（T），扳机日检测血清LH、雌二醇（E2）、孕酮（P）。
1.3.2 卵泡及子宫内膜厚度监测 检测扳机日直径≥14 mm卵泡数量及子宫内膜厚度，单卵泡率，卵泡过度刺激综合征发生率。
1.3.3 妊娠检测 于排卵后第10天检测血清β-HCG，阳性者28天后经阴道超声确认临床妊娠。统计临床妊娠率、早期妊娠结局。
1.4 统计学方法 使用SPSS 23.0统计软件分析。计量资料用（±s）表示，组间、组内比较采用t检验；
计数资料以[n（%）]表示，比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 两组一般情况比较 两组患者年龄、不孕年限、BMI、治疗前AMH值比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。
表1 两组一般情况比较
2.2 两组预处理前后激素水平变化比较 两组患者预处理后，LH和T水平较预处理前明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05），但两组之间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。
表2 两组预处理前后激素水平比较
2.3 两组扳机日激素水平比较 扳机日治疗组E2水平显著高于对照组，差异有统计学差异（P＜0.05），两组LH和P水平差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗组扳机日子宫内膜厚度明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。
表3 两组扳机日激素水平比较
2.4 两组临床疗效比较PCOS不孕症患者60例，累积促排周期112个，其中对照组45个，治疗组67个。治疗组排卵率95.52%，单卵泡率85.93%，OHSS率1.49%，临床妊娠率29.85%；
对照组排卵率88.89%，单卵泡率77.5%，OHSS率4.44%，临床妊娠率22.2%。
治疗组排卵率、单卵泡率及临床妊娠率均高于对照组，OHSS率低于对照组，但两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。
2.5 两组妊娠结局60例PCOS患者中，112个促排周期，治疗组中21例血HCG阳性，1例生化妊娠，双胎1例，孕27周宫颈机能不全晚期流产1例，早期妊娠结局良好率95.24%(20/21)，多胎妊娠率1.49%(1/67)。对照组13例HCG阳性，1例生化妊娠，2例异位妊娠，胚胎停育1例，双胎妊娠2例。早期妊娠结局良好率69.23%(9/13)，多胎妊娠率4.44%(2/45)。
表4 两组临床疗效比较
多囊卵巢综合征一直是生殖内分泌研究领域的焦点和难点。PCOS是一种与生殖功能、内分泌、心理健康密切相关的症候群，发病原因复杂，发病机制尚未明确，目前仍缺乏有效的治疗方法。对于排卵障碍的PCOS不孕症患者，中医和西医均有不同的治疗方法。中医的治疗主要包括补肾健脾、活血化瘀、疏肝解郁和理气化痰，以改善机体的自身调节能力，从而促进排卵。西医则主要包括口服药物降低雄激素和改善胰岛素抵抗[9]，并联合各类促排卵药物，以提高患者妊娠率[10]。
来曲唑是一种高效、可逆的特异性第3代芳香化酶抑制剂（AI），已广泛应用于辅助生殖中，与氯米芬（CC）[11]相比，LE有对子宫和宫颈没有拮抗作用、药物半衰期短、下丘脑反馈正常和保留垂体等方面的明显优势[12]。Roque等[13]对PCOS患者应用CC和LE促排卵效果进行Mate分析，结果显示LE组的活产率和妊娠率较CC组明显升高，但两组在流产、排卵率、多胎妊娠等方面差异无统计学意义。本研究采用来曲唑促排卵治疗，治疗组和对照组排卵率均达88%以上，单卵泡率高，OHSS发生率小于5%，且妊娠率达20%以上。
滋肾育胎丸是一种含有菟丝子、党参、砂仁、白术、何首乌、杜仲、熟地黄等的中药配方，具有补肾健脾、益气培元、健体养血的功效。陆翠群等[14]应用滋肾育胎丸联合达英-35治疗PCOS，有效改善患者的内分泌功能，使异常升高的促性腺激素及雄激素恢复正常，促进排卵及提高受孕率。超声检测子宫内膜厚度是较常用的观察子宫内膜容受性的指标，逐渐成为促排卵周期评价子宫内膜的重要手段之一。滋肾育胎丸可刺激子宫内膜增生，使子宫血流丰富，促进内膜厚度增长，提高妊娠率[15]。Zhang等[16]研究发现滋肾育胎丸联合孕酮可以显著提高大鼠体内的E2、P水平，从而显著抑制先兆流产。雌激素是调节子宫内膜生长的主要激素，可以促进子宫内膜的增生及修复。余丽容等[17]探究发现氯米芬联合滋肾育胎丸治疗排卵障碍性不孕症患者，其内膜增长明显厚于单纯使用氯米芬。本研究结果显示，COC联合滋肾育胎丸预处理PCOS不孕症3个周期后，明显地降低了血LH及T的水平，改善了排卵前的内分泌激素水平，增加了促排治疗的敏感性。治疗组扳机日E2水平和子宫内膜厚度均显著高于对照组，表明滋肾育胎丸联合来曲唑同样可以起到协同作用，可以增加子宫内膜厚度、改善子宫内膜容受性，且治疗组排卵率、单卵泡率及临床妊娠率均高于对照组，早期妊娠结果优于对照组，且多胎妊娠率和OHSS率低于对照组，我们认为滋肾育胎丸可以通过改善子宫内膜的容受性，提高患者的临床妊娠率，改善妊娠结局，减少流产率，但本研究纳入样本量有限，尚需进一步的临床研究。
本研究采用滋肾育胎丸联合来曲唑治疗PCOS排卵障碍性不孕，治疗组扳机日E2和子宫内膜厚度均显著高于对照组，说明中西医结合治疗可以起到协同增效的作用，通过提高体内雌激素水平，增加子宫内膜厚度，改善子宫内膜容受性，为胚胎着床提供良好条件，从而提高临床妊娠率，降低不良妊娠结局的发生，改善PCOS不孕患者的疗效。滋肾育胎丸联合来曲唑治疗疗效优于来曲唑促排卵治疗，值得临床推广。
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