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冯访梅，刘中秋，展冠军（1.东南大学附属中大医院江北院区肿瘤科，江苏 南京 210000；
2.南京医科大学第一附属医院，江苏南京 210029；
.东南大学附属中大医院江北院区药剂科，江苏 南京 210000）
红色诺卡氏菌细胞壁骨架（Nocardia rubracell wall skeleton，Nr-CWS）主要成份为诺卡氏霉菌酸、阿拉伯半乳聚糖和粘肽。作为一种生物反应调节剂，主要通过增强巨噬细胞、T细胞和自然杀伤细胞的免疫活性，产生非特异性的细胞杀伤作用，并能诱导体内产生内源性干扰素、LAK细胞和肿瘤坏死因子等[1-2]。部分研究[1,3-5]表明Nr-CWS可以促进CD4+T细胞的活化，驱动Th1免疫应答，增强CD8+T细胞的功能，对肿瘤细胞的生长和转移有抑制和治疗作用。该药主要用于各种肿瘤引起的胸腹水的控制，以及肺癌、恶性黑色素瘤、膀胱癌、恶性淋巴瘤、晚期胃癌和食道癌等的辅助治疗。近年来Nr-CWS在实体肿瘤中的应用报道较少，由于该药品价格较为昂贵，其说明书中适应证规定较为广泛，且禁忌症尚不明确，临床使用过程中易发生不合理用药现象，该药品亦属于院内重点监控药品品种。基于此，本文回顾性分析并评价某院注射用Nr-CWS在临床中的使用情况，以期为临床合理用药提供参考。
1.1 资料来源
从某院合理用药智能管理系统中抽取2021年1 -12月使用Nr-CWS的住院患者病历，共211份。采用回顾性分析方法，收集病历中患者性别、年龄、临床诊断、就诊科室、药品名称、用法用量、联合用药、相关检查项目等数据进行分析。
1.2 评价依据及标准
根据药品说明书、《医院处方点评管理规范（试行）》[6]、《处方管理办法》[7]、《新编药物学》（第 17版）、《当代肿瘤内科治疗方案评价》以及相关循证医学资料[8-11]等结合患者情况以及医院现有医疗资源情况对Nr-CWS的使用合理性进行评价，评价标准见表1。
表1 红色诺卡氏菌细胞壁骨架合理使用评价标准Tab 1 Evaluation criteria for the rational use of Nr-CWS
1.3 药物利用指数
药物利用指数（drug utilization index，DUI）是我国药物利用研究中使用较为广泛的技术指标[12]，计算方法如下：采用限定日剂量（defined daily dose，DDD）计算用药频度（defined daily doses，DDDs），DDDs =用药总量/DDD，DUI = DDDs/用药天数。若药物利用指数大于1.0，说明医生处方的平均日剂量大于DDD；
反之，则说明处方平均日剂量小于DDD[13]。
2.1 患者基本信息
211例患者中男性98例，女性113例，患者年龄中位数65（56，72）岁。就诊科室包括普外科（128例，60.66%）、胸心外科（36例，17.06%）、肿瘤内科（26例，12.32%）、泌尿外科（12例，5.69%）、呼吸内科（5例，2.37%）以及介入与血管外科（4例，1.90%）。
2.2 药品临床应用情况
211例患者用药目的均符合药品说明书规定适应证，用药目的最多的为各种实体瘤术后放化疗的辅助治疗（169例，80.09%），各科室用药情况见表2。
表2 不同科室用药目的分布.例（%）Tab 2 Distribution of drug use purposes in different departments. case(%)
2.3 用药合理性评价
通过药品说明书和相关临床资料并结合患者实际情况，对211份病历中患者用药的适应证、用法用量、用药疗程、联合用药等方面的合理性进行评价，结果显示69份（32.70%）病历存在不合理用药现象，共计137例次，集中在普外科、胸心外科、肿瘤内科、介入与血管内科和泌尿外科，其余科室用药判定为合理。不合理用药中69例次为未监测淋巴细胞亚群，治疗过程中无客观实验室评价指标；
62例次为用法不适宜，表现为适应证与推荐用法不对应和用药疗程不合理；
5例次为重复用药，表现为重复给药或与药理作用类似药品联用；
1例给药剂量不适宜，表现为单次剂量过大。详见表3。
表3 不同科室红色诺卡氏菌细胞壁骨架应用合理性评价.例次（%）Tab 3 Evaluation of the application rationality of Nr-CWS in different departments. case(%)
2.4 药物利用指数
对各科室的DUI进行计算，结果显示呼吸内科DUI = 0.95，介入与血管内科DUI = 0.82，泌尿外科DUI = 0.89，普外科DUI = 1.37，心胸外科DUI = 0.98，肿瘤内科DUI = 1.16。提示多个科室可能存在用药过量、疗程不足或给药量小的问题。
2.5 不良反应
本次收集的211例患者中未发生明显药品不良反应，26例患者皮下注射时出现注射部位疼痛，将溶媒由注射用水改为NS后疼痛较前缓解。
3.1 淋巴细胞亚群监测
淋巴细胞在免疫应答中起核心作用，动物实验证明，Nr-CWS能促进提高CD3+、CD4+、CD8+T细胞亚群的比例，提高LAK细胞的前体、NK细胞和T细胞亚群的数量[4]。淋巴细胞亚群为某院日常开展检测项目，属于医保报销范围内，故笔者选用该项目作为评价免疫功能的实验室证据，以用药后淋巴细胞水平升高作为治疗有效的简易评价指标。本次调查发现未监测淋巴细胞亚群水平共发生69例次（50.36%），患者缺乏Nr-CWS疗效评价的最有力且客观的实验室检验证据，反映部分医师对于实验室评价指标缺乏重视。虽然临床可以通过患者生存期、体力状况等综合评价肿瘤患者治疗的有效性，但淋巴细胞亚群的变化更为直观。
3.2 用法不适宜
137例次不合理用药现象中包含62例次（45.26%）用药方法不适宜，其中31例患者为肿瘤术后辅助治疗，无胸腔积液或腹水，但采用胸腔及腹腔注射的给药方式；
17例患者存在胸腔积液或腹水症状，却采用皮下注射方式给药，表明临床可能存在对各适应证对应用法用量混淆的问题。该药用于治疗胸腹水的原理为药品对胸膜和腹膜产生强烈刺激作用，能激活巨噬细胞而产生炎症反应，导致纤维增生，促使胸腹膜腔黏连闭锁，从而使通透性降低，抑制胸腔积液和腹水的产生[4,14]，而皮下注射治疗胸腹水可能达不到上述效果。部分医师认为该药能起到预防胸腹水产生的作用，说明书中未推荐此药为预防用药，也未查到循证级别较高的文献，故判定为用药不合理。若仅用于肿瘤患者常规辅助治疗，建议按照说明书要求进行皮下注射，且辅助用药每次用量为200 ～ 400 µg，腔内注射则需要600 ～ 800 µg，增加了患者的经济负担，也造成医疗资源浪费。本研究中有26例患者在皮下注射时使用了NS作为溶媒，不符合说明书中规定的“以0.3 mL注射用水溶解后皮下注射”，考虑到NS为等渗溶液，以往研究[15-16]也报道相比于灭菌注射用水，使用NS作为溶媒进行皮下注射时患者痛感更小，且该药用于腔内注射时也可以NS作为溶媒，不会对药品稳定性与溶解性造成影响，故认为临床根据患者耐受情况酌情更换皮下注射溶媒为NS较为合理。本研究中有14例患者存在疗程过短的问题，为胸腹水患者仅腔内注射一次，用药疗程不足难以保证治疗有效性。
3.3 用量不适宜
本研究中有1例患者为乳腺癌术后辅助治疗，一周内给药3次，经查阅目前国内外使用Nr-CWS的对照研究，给药方式均按照说明书要求，未见提高给药频次或单次剂量能增加有效性的报道，故建议按照说明书要求剂量与频次进行给药，在保障有效性、安全性的同时，减轻患者的经济负担。
3.4 重复用药
重复用药泛指不适当的同种或同类药物的叠加使用，但也可以根据具体药品和临床实际情况进行权衡。《北京市医疗机构处方专项点评指南》[17]指出，重复用药的常见情况包括相同药物叠加使用、药理作用相同的药物并用、相同作用机制的同类药物合用。本次调查发现5例患者存在上述情况，1例乳腺癌患者既使用了脾多肽注射液，又使用了Nr-CWS，二者均为免疫调节药物，都属于院内重点监控品种，经查阅未有多种免疫调节药物合用可以使药效叠加的指导意见，且联合用药种类越多，药品不良反应发生率越高，故临床应首选成本效果较好的药品进行治疗。4例腹腔积液患者皮下注射同时联合腹腔灌注，建议临床应根据患者实际病理情况进行用药。
3.5 药物利用指数
通过计算DUI发现多个科室在给药时的日平均剂量小于或大于DDD值，分析原因可能是不同适应证所需疗程不同，临床部分医师给药时产生混淆，如皮下注射辅助治疗疗程为1个月较为合理，但按照腔内注射仅给药2周即可，提示临床应注意精准用药。张旭平等[13]研究认为，DUI值的大小并不能直接反映用药合理性，应当通过比较不同医疗机构或者同一医疗机构不同时段的DUI值来评价合理用药，故在发现临床存在上述不合理用药问题后，应多部门联合进行整改后再进行DUI对比来验证用药合理性是否提高。
3.6 合理用药管理措施
针对目前临床中存在的Nr-CWS不合理应用问题，药学人员应及时反馈，加强对临床的培训，必要时进行不合理医嘱干预，如可能，应进行院内各免疫调节剂辅助抗肿瘤治疗的成本-效果分析等药物经济学研究，为临床根据患者实际经济情况进行个体化治疗提供参考。有报道称Nr-CWS还可诱导细胞因子如IL-1、IL-6、干扰素的分泌，万璐等[4]也曾监测患者的癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）来评价Nr-CWS治疗的有效性，故也可与医院检验部门协作，增加细胞因子以及CEA的检测项目。
综上，Nr-CWS作为具有免疫调节作用的抗肿瘤辅助用药，其有效性得到了多研究证实，但其价格较为昂贵，临床使用中也存在用法用量不适宜以及重复用药等问题，医院有关部门应加强对该药的管理，医师应规范用药行为，精准用药，在保障患者治疗有效性的同时也应兼顾治疗的安全性和经济性[18]，避免超说明书用药行为，降低用药风险，减少医疗纠纷。
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