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思 艺，李俊杰，段维勋，王倩梅，王东旭，丁 伟，冯传杰
急性A型主动脉夹层（acute stanford type A aor⁃tic dissection，AAAD）是指主动脉夹层发病时间≤2周的Stanford A型主动脉夹层，以病情进展迅速、并发症多、病死率高著称，未经治疗的患者前24 h的死亡率高达90%［1－2］，及时行外科手术是首选的治疗方案，而目前即使采用各种脑保护技术，术后神经功能损伤的发生率并未明显降低，发病率约为10%～30%［2］，因此，脑保护是主动脉弓手术的关键组成部分。与主动脉弓手术相关的神经系统并发症分为永久性神经功能障碍（permanent neurological dysfunction，PND）和暂时性神经功能障碍（tempor⁃ery neurological dysfunction，TND）平均发生率分别为7.3%～12.8%和8.0%～10.3%［3］。PND定义为术后出现新的神经功能障碍，如局灶损伤性脑卒中、弥漫性损伤（昏迷）、或术后2周内电子计算机断层扫描（computerized tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）确定有新的局灶或弥漫损伤。TND定义为术后出现可恢复的神经功能障碍，如一过性的意识障碍、谵妄、肌阵挛运动、苏醒延迟、淡漠、帕金森症等。此外，脊髓神经缺陷也是重要的神经系统并发症，这些术后并发症严重影响了患者的生活质量，危及他们的生命，给他们的家庭带来了巨大的经济和精神负担。因此，深入探讨AAAD术后神经功能损伤的机制，研究能监测神经功能预后的指标和评估方法，对于改善患者预后具有重要意义。
目前在与AAAD相关临床上神经症状可归因于缺氧性脑病、缺血性卒中、缺血性神经病、脊髓缺血、动脉瘤样压迫现象，而引起功能障碍的术前危险因素通常与患者和疾病本身相关，被认为是内源性损伤，主要包括灌注不良和主动脉弓上血管的累及，而术中危险因素主要取决于手术策略，被认为是外源性损伤。
1.1 内源性损伤机制 主要的内源性机制及表现可分为4类：①主动脉弓分支血管夹层的累及，在夹层开始时，可能是由于局灶性脑部病变或惊厥发作50%的病例出现晕厥，合并急性应激时可导致短暂性全面遗忘样综合征，当夹层累及腰椎和胸椎动脉时可导致截瘫。②血压过低和血栓栓塞导致的脑灌注减少，据报道三分之一的缺血性卒中是由血栓栓塞或低血压引起的，通常涉及大脑前循环（右侧颈内动脉）。③AAAD的某些内在特征，有研究表明主动脉瓣返流（中度或重度）、真假腔的比值和颈动脉夹层更易发生术前缺血性卒中。④夹层假腔压迫神经，导致Horner综合征、声带麻痹综合征，在外周动脉（髂动脉、股动脉或锁骨下动脉）广泛累及时，可导致缺血性神经病（下肢轻瘫、多神经病、单神经病）。此外，假腔扑动可引起一过性神经功能障碍（如间歇性偏瘫）［2］。
1.2 外源性损伤机制 主要的外源性机制及表现可以分为3类：①主动脉或体外循环回路的动脉粥样硬化斑块、空气或凝块引起的栓塞；
②体外循环时脑的低灌注；
③颅内和全身的炎症应激反应。有研究显示体外循环期间，血液暴露于外界环境，会激活机体免疫系统，导致围术期全身炎性反应，释放大量促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子α、白细胞介素等，这些炎性因子进一步激活中枢和外周的犬尿氨酸途径，引起神经毒性，影响认知功能［4］。
现阶段，对术中（外源性损伤）的各种神经功能监测模式可分为：①神经生理功能：脑电图（electro⁃encephalogram，EEG），运动诱发电位（motor evoked potential，MEP），体感诱发电位（somatosensory e⁃voked potential，SSEP）和上述模式的联合评估。②评估血流动力学状态：经颅多普勒（transcranial doppler，TCD）和 激 光 散 斑 血 流 图（laser speckle flowgraphy，LSFG）。③测量脑氧合状态：颈静脉氧饱和度监测（jugular venous oxygen saturation，SjvO2）和近红外光谱（near infrared spectroscopy，NIRS）即局部脑氧饱和度监测（regional cerebral oxygen satu⁃ration，rScO2）。④一些新兴监测技术如电阻抗断层成像（electrical impedance tomography，EIT）。
2.1 EEG EEG通过记录皮质及皮质下神经元群突触后电位的总和，从而直接、敏感地反映脑功能的变化。虽然在心脏外科手术中的应用已经被描述了半个多世纪，但由于脑电图识别复杂、应用时受低温和麻醉的影响，近年来应用逐渐减少。Stewart等［5］的研究发现通过大脑对称性指数测量的脑电图额半球不对称性，可以敏感地预测主要的神经预后敏感性为79（四分位差范围62%～88%），特异性为71（四分位差范围61%～84%）。
2.2 MEP和SSEP MEP和SSEP是广泛应用于神经系统疾病诊断、术中监护和预后评估常用的两种无创伤性的检测手段。Tenorio等［6］认为在开窗分支血管内修复中，通过术中MEP和SSEP的神经监测、脑脊液引流、下肢再灌注和选择性临时性动脉瘤囊灌注的预防可以改善55%患者的术后脊髓损伤，近端和远端MEP变化的时间间隔似乎可以区分肢体缺血和脊髓缺血。
在评价主动脉弓重建伴低温循环术中对早期（＜48 h）不良神经事件（中风或短暂性脑缺血发作）的研究中，Sultan等［7］研究发现SSEP或EEG与基线相比的任何显著差异预示着较差的神经预后和手术死亡率，其阴性预测值为97.1%，SSEP对早期不良神经事件的预测可能比EEG更敏感。此外，Ghincea等［8］认为在低温循环的主动脉弓术中，由EEG、SSEP和MEP组成的神经监测检测卒中的敏感性为75%，特异性为88.5%，虽然阳性预测值较低但在没有预警的情况下，卒中的风险很低。
2.3 TCD TCD主要以血流速度的高低来评定血流状况，用于测量大脑中动脉等颅内大血管的血流，是心脏手术中检测血栓的灵敏工具。Smith等［9］经TCD对主动脉弓手术前Willis环功能的评估发现，术前在Willis环功能未知或需考虑脑灌注不良时建议采用双侧顺行选择性脑灌注，在已知或较为安全时采用单侧顺行选择性脑灌注以减轻患者发生栓塞性卒中的风险。
2.4 LSFG LSFG是一种利用激光散斑现象来评估视神经头部或脉络膜的灌注情况的技术，可以在手术过程中对眼灌注进行非接触式定量估计和重复测量以反映颈动脉和脑血流量的状态。Hayashi等［10］认为术中使用LSFG监测视神经头血流，可作为主动脉弓手术中顺行选择性脑灌注的脑灌注监测。Kanda等［11］利用LSFG的神经监测作用发现在中度低温下，顺行选择性脑灌注脑保护作用明显高于逆行性脑灌注。
2.5 SjvO2和rScO2SjvO2和NIRS rScO2是评估脑氧合状态的两种常见方法，前者为有创性检查且颅静脉解剖存在个体间差异，不能完全反映脑静脉氧饱和度。故临床上NIRS rScO2应用更为广泛，Yu等［12］采用NIRS监测仪监测双侧前额发现术中rScO2低于基础水平约80%是全主动脉弓置换术后PND的预测因素。此外，徐健等［13］以NIRS监测为脑氧监护组的研究中发现，术中应用NIRS是有意义的且效果显著，可以减少患者术后PND以及呼吸机辅助通气时间、急性肾功能不全及死亡率［13］。但体外循环、温度、血液稀释、动脉氧分压（PaO2）和二氧化碳分压（PaCO2）在内的因素都会导致NIRS测量的rScO2有显著变化，Serraino等［14］的一项系统回顾研究认为NIRS监护组与对照组卒中发生频率差异无统计学意义，故NIRS rScO2对临床的意义还需进一步研究。
2.6 EIT EIT是一种具有检测局部脑阻抗变化的优势，可以反映局部脑灌注的功能性、非侵入性、无辐射的成像技术。Li等［15］的研究认为EIT具有提供脑区灌注定量信息的潜力，EIT测量的最大电阻率不对称指数是术后神经功能障碍的独立预测因子。
3.1 CT CT用于AAAD术后患者神经状态的评估，除了提供患者术后具体的病灶情况外，还可通过对比增强CT和颈动脉双重扫描检测颈动脉闭塞或严重狭窄程度以定义影像学脑灌注不良，研究证实，无论术前临床神经症状如何，主动脉上分支血管闭塞或严重狭窄（OR＝7.66；
P＜0.001）都是PND的危险因素［16］。此外，另一项研究表明CT血管造影是早期预防、干预脑神经系统并发症发生的有利证据，其中主动脉弓部破口、颈总动脉撕裂及一侧颈内动脉密度减低，是术后TND的独立危险因素；
而弓部破口及主动脉逆行撕裂是PND的独立危险因素［17］，但CT用于预测神经功能预后的临界值和对患者的治疗方案的影响尚无统一的标准。
3.2 MRI MRI与CT相比有着更好的组织分辨率，能更好的观察脑白质病变，其严重程度也可根据其影像学表现，通过不同的评定量表进行评估，简单、易操作，具有较高的可信度及可重复性，一致性较好，可用于多研究者、多中心的研究。通过用Schelten评分对脑白质疏松的严重程度进行半定量评定的研究认为脑白质疏松是主动脉弓置换术后非局灶性神经并发症的重要独立预测因子。通过MRI的术前评估，可以识别处于危险中的患者亚群，并改善神经功能预后的管理。Obusez等［18］研究表明深部慢性微血管白质缺血性改变（white matter ische⁃mic change，WMIC）是胸主动脉置换术后PND的预测因子，MRI可通过在术前和术后进行MRI液体衰减反转恢复序列和T2加权序列，结合Fazekas量表对WMIC进行分类和量化。
影像学检查作为诊断和筛查主动脉疾病风险的主要手段，存在造影剂过敏、肾损伤、耗时、要求患者不得有金属植入物等弊端，因此如何更好地早期诊断AAAD引起的神经功能损伤并对其严重程度及预后进行评估，仅依靠影像学（CT、MRI等）是不够的，而生物标志物在临床应用中简便、迅速、经济，可作为影像学的重要补充，现就近年来一些具有潜力的AAAD神经功能损伤的生物标志物进行讨论。
4.1 D－二聚体（D－dimer，DD） DD是交联纤维蛋白的特异性降解产物，代表凝血和纤溶系统的激活。现在通常用于诊断肺栓塞、深静脉血栓、急性冠脉综合征和急性主动脉夹层［19］。Liu等［20］的研究表明AAAD患者血浆DD浓度每增加10 μg／ml，术后90天不良事件（早期全因死亡率或PND）的风险增加19%。此外，Sakamoto等［21］的研究显示DD水平（≥5.0 mg／l，敏感性100%，特异性91.7%）对卒中发病4 h以内的患者检出夹层有较高的预测价值，越来越多的证据表明，DD可作为诊断或排除主动脉夹层的生物学指标，但其在主动脉夹层的神经预后的价值还有待进一步临床的验证。
4.2 白细胞介素－6（interleukin－6，IL－6） 白介素家族是一组参与炎症、变应反应、感染、免疫缺陷、肿瘤、纤维化和缺氧疾病的细胞因子，与夹层的严重程度和出现的时间有关［22］。外周炎性细胞因子等生物标志物不受镇静剂或肌松药使用的影响，可以在评估过程中早期使用，Lv等［23］将260患者分为术后谵妄和非谵妄组，结果表明谵妄组血浆IL－6浓度在术前、术后24 h、术后48 h均显著高于非谵妄组，且术前、术后24 h对应的曲线下面积（area un⁃der the curve，AUC）值分别为0.73和0.72。此外，一些基础研究表明心脏手术削弱了大鼠紧密连接的表达，特别是在老年小鼠的剖腹手术中触发了几个标志物的变化，包括紧密连接蛋白（Claudins），闭合蛋白（occludins）和黏附分子导致血脑屏障的开放和认知能力的下降，这一过程依赖于IL－6信号［24］，同时，另一些研究表明给予IL－6单克隆抗体和靶向肿瘤坏死因子－α（IL－1和IL－6信号的上游）可以预防围手术期的神经认知障碍［25］。因此，IL－6的水平在一定程度上与神经功能损伤有关。
4.3 S100β S100β是一种酸性钙离子结合蛋白，主要分布在神经胶质细胞及相应肿瘤中。尽管该蛋白涉及的疾病范围很广（急性脑损伤、神经退行性疾病、先天性或围产期疾病、精神障碍），但与DD和IL－6相比，通常在血清中无法检测到的S100β，只有在脑卒中、蛛网膜下腔出血、体外循环等条件下血清中S100β才会升高，且具有热稳定性，血清浓度不受肝素、鱼精蛋白、异丙酚和溶血的影响，因此标本可在术中任何时点采取。高浓度存在于神经胶质细胞和施旺细胞中等特点是早期监测神经功能损伤最特异的生物标志物。有研究表明术后48 h血清S100β水平与脑梗死面积呈正相关，且大于0.005 g／L时增加了术后死亡风险［26］。此外，彭小乐等［27］术后根据简易智力状态检查量表评分将患者分为术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）组及非POCD组，得出术后24 h S100β＞0.3 mg／L是AAAD患者POCD发生的独立危险因素（OR＝10.827，95%CI为1.740～67.386），Wan等［28］于第二年用同样的研究方法得出S100β对AAAD患者早期POCD预测的受试者工作特征AUC下面积为0.71，95%CI为0.55～0.87，敏感性为48%，特异性为87%。
一些基础研究则表明S100β的过度表达或给药会导致疾病恶化，而它的缺失或失活则会带来改善，如在啮齿动物缺血模型中，该蛋白在损伤组织和梗死周围区域过度表达，与对照组相比，过表达人S100β的转基因小鼠在永久性大脑中动脉闭塞后有更大的梗死体积和更严重的神经功能损伤。相反，使用阿龙酸阻断星形胶质细胞S100β的合成则预防了延迟性梗死的扩大，且伴随着神经损伤的改善而RNA干扰介导的S100β沉默被证明可以促进缺血性中风大鼠的神经功能恢复并抑制海马细胞的凋亡［26］，上述研究表明S100β有良好的运用前景。
4.4 神经元特异性烯醇化酶 神经元特异性烯醇化酶（neuronspecific enolase，NSE）是参与糖酵解途径的烯醇化酶中的一种，为二聚体蛋白，存在于神经组织和神经内分泌组织中，被广泛用作神经母细胞瘤和小细胞肺癌的肿瘤标志物。与DD和IL－6相比，NSE和S100β一样，正常情况下血清中含量很低，只有当中枢神经系统损伤后，大量NSE从细胞内释放出来，继而进入血液循环，Kimura等［29］对AAAD和胸主动脉手术患者研究后发现，术后神经损伤的NSE水平临界值为34.14 μg／L（敏感度为76.9%，特异度为85.1%），PND的临界值为43.56 μg／L（敏感度为100%，特异度为96.3%），NSE水平与卒中程度呈显著正相关。此外，Wan等［28］分别于术前、拔管后次日和术后第7天采用简易智力状态检查评定认知功能得出NSE对于AAAD患者早期POCD的预测值为0.77（95%CI为0.60～0.94）、敏感性为92%，特异性为67%，S100β和NSE联合检测的AUC为0.81（95%CI为0.66～0.96），敏感性为73%，特异性为80%。然而，有研究表明NSE在红细胞和血小板中也有表达，在颅外组织来源如脂肪细胞和软骨细胞中也有S100β的表达，由于缺乏特异性，这两种标记物与脑损伤相关的血清水平的变化受到质疑，故NSE是预测AAAD术后不良神经结局和卒中程度的重要指标仍需要进一步研究。
4.4 神经丝 神经丝（neurofilament，NFL）是一组整合到神经元和轴突细胞骨架上的蛋白质。它们由轻NFL、中NFM和重NFH 3个亚基共同组装成NFL／NFM或NFL／NFH杂聚物［30］。Zhang等［4］根据AAAD患者术后是否中风分为两组得出临界值为16.042 μg／L，其中NFL在术后12 h、24 h的预测价值最高，AUC值分别为0.834（95%CI：0.723～0.951，P＜0.001）和0.748（95%CI：0.603～0.894，P＝0.004）。除AAAD以外，Zheng等［30］发现神经丝的浓度与脑卒中病变体积呈正相关（r＝0.740，P＜0.001），一些研究表明血清NFL水平在中风后的前几天升高，并在3个月后的随访评估中保持较高水平［31］，在中风存活超过10个月的个体中，血液中NFL水平的升高可以预测中风后晚期的功能改善［32］。近年来越来越多的研究证实，NFL在神经功能损伤预后的预测中具有较高的特异性、稳定性、预测效能更佳等特点，但在研究中要注意肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症和人类免疫缺陷病毒相关痴呆等病史，可能会显著增加NFL血清水平，并影响NFL的预测值。
4.5 其他 现阶段，针对术前（内源性损伤）的研究多与危险因素有关，独立研究的标志物较少。郎群等［33］的研究认为术前凝血因子活性R（OR＝2.013，95%CI：1.008～4.021，P＝0.047）是AAAD术后神经系统并发症的独立危险因素。徐健等［13］发现术前DD、白细胞总数为术后PND独立影响因子。此外，也有很多研究表明术后神经功能障碍的患者血小板、红细胞沉降率等均在术前浓度有不同的表现但缺乏进一步的论证。
近年来，尽管对AAAD的诊断和治疗取得了一定进展，但AAAD术后神经功能并发症仍居高不下，目前临床神经系统检查、CT、MRI等尚不能满足临床的需求，特别是术后尚未清醒、生命体征不稳定的患者。此时，上述监测即可发挥重要作用。但近年来相关研究有诸多局限性，如样本量较小，神经功能评价和标志物测量方法不统一，没有足够的随访时间等，因此需要更多的前瞻性随机对照试验来验证结果，以期在临床上找出更精确的生化指标以改善患者的转归和预后。
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