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王洪杰，刘 政，王颖蕊，刘国妍
1山东中医药大学第一临床医学院，山东 济南 250014
2山东中医药大学附属医院周围血管病科，山东 济南 250014
深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT）是血液在深静脉内非正常凝结引起的静脉回流障碍性疾病[1]，急性期血栓易脱落可引起肺栓塞（pulmonary thromboembolism，PE），导致患者死亡[2]，DVT患者中PE发病率约为40%[3]，后期易引发深静脉血栓后遗症（post-thrombotic syndrome，PTS）[4]，PTS发病率高达10%～20%[5]。DVT和PE均属于静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE），是住院患者常见的并发症和死亡原因[6]，VTE防治在国际医学界中越来越受到关注[7]。目前，DVT的发病机制尚未完全明确，其信号通路的研究已成为热点。本文通过CiteSpace软件对中国知网数据库、维普中文科技期刊数据库、万方数据库和Web of Science数据库发表的关于DVT信号通路的文献进行可视化分析，总结其研究热点和趋势，以期为后续相关研究提供参考，现报道如下。
1.1 数据收集
系统检索中国知网数据库、维普中文科技期刊数据库、万方数据库、Web of Science数据库，检索时间为2001—2021年。中文检索式：“深静脉血栓形成”或“DVT”或“深静脉血栓”+“信号通路”或“信号传导”或“信号转导”。英文检索式：“Deep venous thrombosis”或“Deep vein thrombosis”或“DVT”+“signal transduction”或“signal pathway”或“mechanism”或“signaling pathway”。共检索得到453篇中文文献，剔除重复文献、会议摘要、新闻、稿约等117篇，最终纳入符合标准的文献336篇；
共检索得到1324篇英文文献，将文献类型设定为原创论著和综述，语种为英语，最终纳入符合标准的英文文献1310篇。
1.2 研究方法
以“Refworks”格式导出符合标准中文文献题录，以Web of Science中“其他”格式导出英文文献题录，以“download_**.txt”命名后导入CiteSpace进行格式转化、分析。软件时间参数设置为2001—2021年，时间切片为1年；
根据不同节点选取合适阈值，为了使图谱更加清晰，使用Pathfinder、Pruning sliced networks、Pruning the merged network图谱修剪算法进行修剪。
2.1 发文趋势
中文文献发文量分为以下阶段：2001—2005年，属于该研究起步阶段，文献报道较少；
2006—2011年，年发文量逐年递增；
2012—2021年，年发文量整体呈波动性增长，2020年发文量已超30篇，整体来看后续仍可能呈增长趋势。英文文献发文量高于中文文献发文量，始终处于波动性增长，2020年发文量已超过百篇。发文量说明，国内外对于DVT信号通路的研究仍处于发展阶段，且后续研究不断增加。（图1）
图1 2001—2021年发文量折线图
2.2 作者合作网络分析
可视化分析中文文献作者合作网络，获得384个节点，458条连线，研究形成几个稳定的团队，但分析作者合作网络发现中心性均较低，提示各位作者间、各团队间的合作度不高（图2）。可视化分析英文文献作者合作网络，获得626个节点，632条连线，有4位高产作者，发文量均在10篇及以上，其中，Peter K Henke发文量最多，为19篇（图3）。
图2 2001—2021年中文文献作者合作网络图
图3 2001—2021年英文文献作者合作网络图
2.3 机构合作网络分析
336篇中文文献包括129所机构，发文量3篇及以上的机构有7所，其中昆明医科大学发文量居首位，为13篇，其对术后DVT研究较多，主要探究关于DVT发病和预防的信号通路，其他各机构合作的中心性较低，说明机构间的合作较少（表1）。1310篇英文文献包括524所机构，发文量10篇及上的机构有11所，其中，Univ Michigan发文量最高，为53篇，发文量5～9篇的有25所机构，英文文献发文机构数量明显高于中文文献，但中心性仍较低，各机构间的合作同样较少（表2）。
表1 2001—2021年中文文献发文量≥3篇的机构
表2 2001—2021年英文文献发文量≥10篇的机构
2.4 关键词共现分析
关键词是文献的内容和主旨的概括，可以预测该领域的研究热点，其中，中文文献得到312个关键词，出现频次≥6的关键词有14个（表3）；
英文文献得到556个关键词，出现频次≥60的关键词有16个（表4）。对中文文献进行关键词共现分析，得到312个节点，537条连线（图4），发现中文文献涉及内容较为全面，包括DVT发病中炎症信号通路、内皮损伤信号通路、细胞凋亡、DVT并发症、抗凝治疗、动物实验及中医药治疗等。对英文文献进行关键词共现分析，得到556个节点，4070条连线（图5），中心性代表的是网络节点在网络中位置的重要性，英文关键词中心性较高的依次为deep vein thrombosis（0.22）、thromboembolism（0.12）、molecular weight heparin（0.11），且中心性均大于0.1，说明DVT治疗中低分子肝素作用通路研究是DVT信号通路研究的重要内容。
图4 2001—2021年中文文献关键词共现网络图
图5 2001—2021年英文文献关键词共现网络图
表3 2001—2021年中文文献频次≥6的关键词
表4 2001—2021年英文文献频次≥60的关键词
2.5 关键词突现分析
关键词是文章的核心概括，关键词突现指关键词在短时间内使用的频次显著增加，表明某一时间段内的研究重点及热点，可判断该研究的发展趋势。中文文献关键词突现由最初的人工血管、抗凝治疗、肝素治疗，逐渐向炎症反应、内皮细胞、中医药、实验研究、危险因素转变，表明研究逐步从临床治疗向发病机制、信号通路转变。英文文献关键词突现强度较中文更高，转变过程同样是由临床治疗向机制探索，2015—2021年主要突现的关键词有mice、innate immunity、oxidative stress、activation、微小RNA（microRNA，miRNA）等，这些关键词可能代表DVT信号通路研究的热点和趋势。（图6、图7）
图6 2001—2021年中文文献前20名关键词突现分析图
图7 2001—2021年英文文献前20名关键词突现分析图
2.6 关键词聚类分析
在关键词共现网络的基础上，对中英文文献关键词生成聚类知识图谱。中文文献关键词聚类知识图谱中#0、#2、#3、#4、#5、#7、#8、#9、#11、#12、#14、#16、#17、#20为 信 号 通 路 研 究，#1、#6、#10、#13、#15、#18、#19为治疗、并发症、中医药的研究。英文文献关键词聚类图谱中前5位分别为obesity（#0）、pulmonary embolism（#1）、moleculai weight heparin（#2）、miRNA（#3）、histone（#4），涉及发病因素、并发症、治疗以及miRNA、组蛋白分析。（图8、图9）
图8 2001—2021年中文文献关键词聚类分析图
图9 2001—2021年英文文献关键词聚类分析图
3.1 研究现状
本研究基于CiteSpace软件，对纳入的中文文献的336篇、英文文献1310篇进行了可视化分析，深入挖掘与整理可视化图谱节点背后的信息，直观地展示出近年来中、英文文献发文趋势、作者合作网络、关键词共现、突现特征，提示目前DVT信号通路的主要研究内容、研究热点及研究方向，以期为后续研究提供科研思路和方向。
本研究的中英文文献发文量总体上均呈波动性增长，提示DVT信号通路的研究受到持续的关注。核心作者有赵学凌、莫建文、宋恩、黄河、张玥、王兵等，不同作者间形成较为稳定的合作团队，其中，赵学凌团队主要研究氧化应激反应对DVT发病机制的影响[8]，发现沉默信息调节因子1（silent information regulator 1，SIRT1）对氧化应激有抑制作用，通过实验证实SIRT1对抑制静脉血栓的形成有意义；
血红素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）[9]和炎症因子激活核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信号通路[10]对内皮细胞具有调节作用，进而探讨DVT发病的信号通路。莫建文团队通过研究Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）参与细胞的炎症反应，明确了Toll样受体2与核因子-κB（TLR2-NF-κB）信号通路与血栓性疾病的相关性[11]，白细胞介素（interleukin，IL）-6通过3种信号通路促进血栓形成[12]。英文文献核心作者有Peter K Henke、Thomas W Wakefield等，且形成不同团队，发现炎症因子在DVT中起到关键性作用[13]，P-选择素（P-selectin）是SIRT1信号通路的下游靶点基因，可促进单核巨噬细胞活化，激活机体中的凝血系统，导致DVT[14]。通过中英文文献作者合作网络分析发现，研究团队和研究机构彼此间缺乏合作，受研究内容或研究时间等因素的影响，各位研究者逐渐形成不同研究团队，但各团队间仍缺乏交流。
本研究关键词分析显示，国内外研究的侧重方向不同，中文文献侧重于炎症小体信号通路[15]、NF-κB通路[16]、Toll样受体[17]、内皮细胞的损伤等方面对DVT信号通路的研究，英文文献集中在自身免疫[18]、氧化应激反应、血小板活化[19]、细胞凋亡[20]、miRNA与DVT相关性研究等方面。
3.2 研究热点及趋势
DVT的形成受多种因素影响，机制复杂，包括基因突变、炎性反应、凝血/抗凝血失衡、血小板异常聚集、血液高凝状态、血管内皮功能异常等诸多方面。其中，炎症又被视为血小板活化和聚集的关键[21]，炎症与血栓形成关系密切，存在炎症-凝血网络调节关系，炎症反应可以促进血液进入高凝状态，诱发血栓形成，血栓形成又会加重炎症反应。肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-1β、IL-6、IL-7、IL-18等炎症细胞因子会加剧组织损伤，诱导血栓形成。IL-7通过细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）2和p53信号通路诱导线粒体通透性转换孔（mitochondrial permeablity transition pore，MPTP）开放，促进DVT形成[22]；
IL-6共有3条信号通路参与DVT表达，包括Janus激酶（Janus kinase，JAK）信号转导及转录激活因子（signal transduction and activator of transcription，STAT）、大鼠肉瘤癌基因（rat sarcoma oncogene，RAS）/有丝分裂原活化蛋白（mitogen-activated protein，MAP）、磷脂酰肌醇-3-羟激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称AKT）/NF-κB；
IL-1β、IL-18通过激活NF-κB信号通路，改变内皮细胞生长状态、凋亡形式，参与DVT的发生与发展[23]。血管内皮细胞受损活化内皮细胞，释放P-选择素和血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF），通过调节白细胞聚集和黏附，形成中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular trap，NET），进一步活化血小板的凝聚及凝血酶，导致血栓形成[24]。SIRT1通过抑制促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、炎症反应通路NF-κB、激活抗凋亡通路PI3K/AKT/糖原合成激酶3β（glycogen synthase-3β，GSK3β）修复氧化应激诱导内皮细胞损伤、凋亡[25]，干预血栓形成。研究发现，miRNA对DVT具有调控作用[26]，miRNA对内皮细胞的分化、迁移、增殖起到重要作用，对DVT的发生有抑制作用[27]，如miRNA-5189-3p通过激活Notch信号通路促进静脉内皮细胞增殖分化，抑制凋亡，从而抑制DVT；
miRNA-150可以调控血管内皮细胞中的NF-κB信号通路[28]抑制DVT；
miRNA-181b、NF-κB、细胞间黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）、E选择素等对内皮细胞功能有调节作用，miRNA-181b下调NF-κB信号通路的激活[29]，进而抑制NF-κB下游VCAM-1、E选择素等黏附分子的表达；
miRNA-126通过PI3K/AKT信号通路抑制DVT形成[30]；
miRNA-221影响MEK/ERK信号通路，抑制内皮祖细胞（endothelial progenitor cell，EPC）的增殖[31-32]，抑制DVT发生。自身免疫也是DVT信号通路研究的热点，抗凝血酶Ⅲ（anti-thrombin Ⅲ，AT-Ⅲ）的缺乏与DVT呈负相关[33]，遗传性血小板增多症（凝血因子V莱顿突变、凝血酶原激酶突变、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏和抗凝血酶缺陷）与成年人动脉缺血性卒中的风险关系密切，与DVT的发病也密切相关。相较于蛋白C和蛋白S缺乏存在的风险，由遗传性AT缺乏引起的血栓形成倾向具有更严重的后果。AT缺乏患者的VTE风险较健康者增加数十倍，其中，DVT最为常见[34]。
综上所述，本研究基于文献计量学方法，应用CiteSpace可视化展现和分析中英文文献的作者、机构、关键词，对DVT信号通路研究的研究情况深入挖掘，将DVT信号通路的重点研究方向、主题、研究热点等信息展现出来，并进一步预测目前国内外热点研究内容为炎症反应、NF-κB信号通路、内皮细胞损伤、氧化应激反应、miRNA、自身免疫等，为进一步挖掘该领域的研究内容奠定基础，也为后续研究提供参考。
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