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张 燕，陈雪梅，袁学敏
(1滨州医学院第二临床医学院，山东 烟台 264000；
2潍坊医学院，山东 潍坊 261053；
3临沂市人民医院，山东 临沂 276000)
幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori，HP)感染是多种消化道疾病的主要病因，如慢性活动性胃炎、消化性溃疡、胃癌、胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤等。近年来发现HP感染还与神经系统疾病、心血管系统疾病、糖尿病等关系密切。HP感染已成为世界性的公共卫生问题，如何根除HP也是全球研究的热点问题。HP的诊断及根除治疗方案正处于不断探索中，现就近年来HP的诊治进展进行综述。
1.1非侵入性方法 目前，临床广泛应用的非侵入性方法主要有尿素呼气实验(Urea breath test，UBT)、血清学试验、粪便抗原试验(Stool antigentest，SAT)等。其中UBT是最常用的方法，其诊断的准确率可高达95%以上[1]。血清学试验是检测HP抗体IgG，其阳性不一定为现症感染，不能据此判断是否已根除治疗，因此临床中应用少。基于单克隆抗体的SAT检测HP的准确性和UBT相似[2]，在配合度差的人员中(如儿童等)具有一定优势。
1.2侵入性方法 主要为胃镜活检获取胃黏膜标本进行HE染色、Warthin-Starry银染色细菌培养、分子生物学检测、快速尿素酶试验(Rapid urease test，RUT)、免疫组织化学诊断等。胃黏膜标本的HE染色可显示其组织学特点，但HP为嗜伊红性，故染色浅淡。Warthin-Starry银染色：将带有组织的切片用含银化合物浸渍，再经过一系列的步骤还原银，此时HP在切片中呈黑褐色的短螺旋状。快速尿素酶试验：把胃镜下获取的胃粘膜组织放入尿素酶试剂里，HP产生的尿素酶可以分解尿素产生氨，改变试剂的酸碱度，从而判断是否有HP感染。免疫组织化学诊断：胃黏膜胃谷胱甘肽过氧化物酶1(GPX1) 和超氧化物歧化酶1(SOD1)等。分子生物学检测：检测样本中幽门螺杆菌的鉴定基因(16S rRNA、 ureC)、毒力基因(cagA、vacAS1、vacA2、 vacAm1、vacAm2、glmM、babA、babB)和耐药基因(23S rRNA、rdxA、pbp1A、gyrA)，能够动态监测幽门螺杆菌的感染情况等。
1.3内镜诊断方法 近年来，随着消化内镜分辨率的提高以及内镜技术发展，胃镜下也可直接诊断是否HP感染。正常的胃黏膜集合静脉(RAC)呈海星状分布，当被HP感染时可产生空泡毒素及氨等，进一步引起菌体细胞壁抗原、炎症激发自身免疫反应，导致胃黏膜上皮结构遭到破坏以及炎性细胞浸润，RAC变得模糊、紊乱甚至消失。HP感染后白光下表现为点状出血灶、弥漫性黏膜发红、鸡皮样改变、RAC消失、黏膜肿胀、增生性息肉等。国内外的研究显示，NBI(窄带内镜：是通过过滤白光，利用蓝光、绿光等窄带光显示黏膜及黏膜下血管)联合放大镜诊断率可达83%～91%。龚伟等研究显示[3]：联动成像技术(LCI)的阳性预测值与病理诊断一致性好(Kappa=0.741)，并在一定程度上克服HP“灶性分布”的特点，提高检出率。富士能电子分光内镜技术(FICE)下，根据胃体集合静脉分型诊断HP感染的准确性高达90.5%。Kiesslich等学者以吖啶黄作为对比剂在共聚焦激光显微内镜(CLE)下观察到HP菌体堆积成的灶性小白点。
2.1四联疗法 目前，含铋四联疗法作为一线杀菌方案在世界范围内应用广泛。《第五次全国幽门螺旋杆菌感染处理共识报告》中推荐的治疗方案是两种抗生素、PPI、铋剂的四联方案，共10 d或14 d。具体抗生素组合包括：阿莫西林+克拉霉素、阿莫西林+左氧氟沙星、阿莫西林+呋喃唑酮、阿莫西林+甲硝唑、阿莫西林+四环素、四环素+甲硝唑、四环素+呋喃唑酮。
然而，抗生素耐药率已成为HP根除中的难题。2019年一项包含全球178项研究的Meta分析显示：大部分国家中HP对左氧氟沙星、克拉霉素、甲硝唑的耐药率均大于15%[4]。亚洲一些国家对阿莫西林的耐药现象相对少见[5]。HP的耐药性导致标准四联疗法有一定的根除失败率，此外，患者依从性、PPI基因代谢型、患者胃内pH值、患者疾病状态及免疫状态、HP基因型、HP类球形变、HP感染部位及HP载量等都会产生一定影响[6]。其中，最主要的2个原因是HP对抗生素的耐药性及患者的依从性差。
铋剂根除HP的作用已得到广泛认可，但其安全性仍有较大争议。铋剂在一些国家是禁用的，而且未能通过美国FDA认证，短期使用常规剂量的铋剂不良反应轻微，如头晕、黑便、恶心等，但是长期大剂量使用会产生急性肾衰竭、脑病或其他严重不良反应。有研究显示，服用2周含铋剂的抗HP方案不会使血铋浓度超出安全范围，但不同服药者的身体状态、依从性等不同，服药期间不排除出现急性肾衰竭、铋性脑病等严重不良反应的可能。
2.2大剂量双联疗法 近年来多项研究提出大剂量的质子泵抑制剂(PPI)联合阿莫西林二联疗法(HDDT)，根除率可达到90%以上。
阿莫西林是时间依赖性抗生素，半衰期为1～1.3 h，吸收快，6～8h即通过尿液排出体外，故每6～8h服药1次。阿莫西林杀灭HP的效果取决于浓度超过最小抑菌浓度(MIC)的时间。阿莫西林亦具有pH依赖性，在酸性环境中，其抗菌活性会大幅度下降，pH>6时活性稳定且MIC降低，Hp在pH6～7时处于复制状态，对抗生素最敏感。
大部分PPI是通过细胞色素P450(cytochrome P450，CYP2C19)酶代谢的。CYP2C19的基因型与PPI的抑酸效果有关，进而影响HP根除效果。雷贝拉唑、艾司奥美拉唑受CYP2C19基因多态性的影响较小，增加其剂量可提高胃内pH值，提高根除率。任玲等[7]应用雷贝拉唑20mg(2次/d)+阿莫西林1000mg(3次/d)根除率达90.4%。索宝军等[8]应用雷贝拉唑10mg+阿莫西林500mg(均1次/d)，根除率达87.5%。黄昊等[9]研究表明，埃索美拉唑40mg +阿莫西林1g(均3次/d)，其根除率为84%。
综上所述，HP的诊断与治疗是全球研究的热点问题。在诊断方面，不局限于呼气试验等无创检查，随着内镜的发展，其在观察胃内病变的同时能较准确的诊断HP，为根除HP治疗后的复查提供了更多选项。在治疗方面，二联疗法的安全性、根除率及患者依从性均较高，经过多中心、大样本的临床试验后，有望在临床广泛推广。
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