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张宇晴，陈佳慧，赵傲雪，庄连婷，黄 瑛
（中国医科大学附属盛京医院超声科，辽宁 沈阳 110004）
子宫腺肌病是一种良性子宫疾病，是由于子宫内膜腺体和/或基质出现在子宫肌层[1]。子宫腺肌病发病机制成因复杂，至今尚存争议，目前多数学者认为腺肌病患者存在结合带异常和异常子宫收缩，在环境因素等外部因素作用下，导致腺肌病的发生。大约20%的子宫腺肌病病例涉及育龄妇女（＜40 岁），其余80%发生在育龄晚期（40～50 岁）[2]。三分之一的子宫腺肌病患者没有症状。出现临床症状的患者多表现为痛经、月经过多、不孕等[3]。近年来子宫腺肌病的发病率有明显的上升趋势。子宫腺肌病目前临床上主要治疗方式有GnRH-a、曼月乐环、腹腔镜下子宫切除、经超声引导下的热消融术及传统子宫切除术等方式[4-6]。子宫腺肌病在影像学上可以分为局灶型子宫腺肌病及弥漫型子宫腺肌病[7]。子宫腺肌病的影像学诊断对于早诊早治十分重要，主要包括经阴道超声和MRI。随着技术不断发展，超声分辨率大幅提升，超声可以对大部分子宫腺肌病做出明确诊断。但常规二维超声诊断子宫腺肌病仍存在局限性，局灶型的病灶有时很难与其他疾病鉴别。
超声造影（Contrast -enhanced ultrasound，CEUS）技术是一种实时评价组织灌注的成像方法，可以精准分析组织微循环情况[8]。本研究旨在通过观察局灶型子宫腺肌病组病灶、正常肌层与正常子宫的不同CEUS 表现与时间强度曲线（Time intensity curve，TIC）的对比，综合评估患者病灶与正常肌层的微血管的变化，精确诊断子宫腺肌病。
1.1 研究对象
本研究分析2021 年4 月—2022 年4 月于我院行子宫CEUS 检查患者共167 例，排除合并子宫肌瘤、宫颈癌等其他妇科疾病者44 例，无法获得完整临床资料的患者9 例，本研究最终纳入符合条件的子宫腺肌病患者共64 例，正常子宫对照组50 例。
子宫腺肌病组纳入标准：①二维超声图像诊断局灶型子宫腺肌病明确；
②年龄18～55 岁。排除标准：①常规二维超声典型内膜病变或不能除外恶性肿瘤者；
②合并其他子宫肌层疾病如子宫肌瘤。健康对照组的纳入标准：①年龄18～55 岁；
②常规超声提示内膜、肌层、浆膜层均符合正常子宫影像，子宫大小在正常范围；
③妇科及影像学检查均未发现其他区域子宫内膜异位病灶。排除标准：①存在痛经、不规则出血、不孕和慢性盆腔痛等典型妇科症状者；
②处于月经期女性；
③尿HCG 阳性。
本研究已通过伦理委员会批准。
1.2 仪器与方法
所有患者在CEUS 检查前均签署知情同意书。患者行CEUS 前必要时适度充盈膀胱减轻肠气干扰。
首先应用Mindray Eagus R9 SC6-1U 对子宫病灶进行常规二维超声检查，清晰显示子宫图像，并对子宫腺肌病组的子宫位置、宫体大小、病灶大小、回声、边界、位置进行测量分析，测量三次取其平均值。对正常子宫组仅观察子宫位置、子宫大小及内膜厚度。
随后使用CEUS 模式经腹进行观察，探头频率2.5～4.0 MHz，机械指数0.06～0.08。混 合59 mg SonoVue 干粉与5 mL 生理盐水，震荡制成悬液，取1.5～2.0 mL 悬液团注，随后快速推注5 mL 生理盐水冲管。团注造影剂后立即开始计时，选取位置切面应尽量清晰显示病灶最大切面及周围显示较为正常肌层的切面后保持探头稳定，持续观察3 min。
1.3 CEUS 分析
1.3.1 定性分析
首先记录病灶的增强强度（高增强蛐等增强蛐低增强）、起始增强模式（外周向中心逐渐增强蛐病灶短线状血管增强蛐周边环状高增强）、造影剂进入速度（提前进入蛐同步进入蛐延迟进入）、造影模式下边界（清晰蛐不清晰）、造影剂分布（均匀蛐不均匀）、造影剂廓清模式（提前廓清蛐同步廓清蛐延迟廓清）。
其次对灰阶未检出异常病灶的子宫肌层区域分析记录造影剂分布（均匀蛐不均匀）、增强模式（正常肌层增强模式蛐异常肌层增强模式）。
1.3.2 定量分析及病灶时相差异性分析
根据造影图像选择合适感兴趣区，尽可能覆盖子宫腺肌病的病灶区域，但不包含二维超声显示的非病灶区域。对于正常肌层的感兴趣区选择剔除子宫内膜与浆膜区域。定量分析采用机器自带软件生成TIC，分别记录子宫腺肌病组自身正常肌层与病灶曲线、正常子宫组正常肌层曲线：①造影剂进入时间（Arrive time，AT）；
②造影剂达峰时间（Time to peak，TTP）；
③造影剂达峰强度（Peak intensity，PI）。通过研究造影剂开始进入病灶时间与最终造影剂全部填充病灶的时间差值评估造影剂进入病灶的时相差异性（图1，2）。
图1 造影剂进入病灶时相差异计算示例。图1a：经腹超声显示病灶位于子宫前壁。图1b：超声造影显示造影剂开始进入病灶时间。图1c：造影剂逐渐填充病灶，但仍有未填充区域。图1d：造影剂完全填充病灶；
病灶时相差异性为造影剂完全填充病灶所需时间与造影剂开始进入病灶时间差值。Figure 1.Example of calculation of temporal variability in contrast agent entering into the lesion.Figure 1a: Through transabdominal ultrasound,it shows that the lesion is located in the anterior wall of the uterus.Figure 1b: Through CEUS,it shows the time when the contrast agent starts to enter the lesion.Figure 1c: The contrast agent gradually fills the lesion,but there are still unfilled areas.Figure 1d: The contrast agent completely fills the lesion;the temporal variability of the lesion is the difference between the time it takes for the contrast agent to completely fill the lesion and the time when the contrast agent starts to enter the lesion.
1.4 统计分析
应用SPSS 26.0 软件（美国IBM 公司）进行统计学分析。计数资料用频数和率表示。计量资料按记录。计量资料方差齐且符合正态分布应用独立样本t 检验进行差异性分析，偏态资料或方差不齐应用两组间比较采用Mann-Whitney U 检验，计数资料采用双向无序R×C Fisher 确切概率法及卡方检验。使用Spearman 相关系数计算不同特征与造影指标的相关性。P＜0.05 认为差异有统计学意义。
两组患者基本特征及二维灰阶超声表现见表1。其中子宫腺肌病组病灶体积（81.33±76.48）cm3；
病灶位置位于前壁/后壁/左侧壁/右侧壁/宫底分别为18/43/0/0/3 例；
边界清晰/不清晰为28/36 例；
回声为低回声/高回声/等回声分别为38/13/13 例。
图2 女，30 岁，主诉进行性痛经6 年，常规超声检查提示：子宫后倾位，子宫大小约5.2 cm×4.7 cm×4.4 cm，子宫后壁见大小约2.4 cm×2.6 cm×2.1 cm 边界不清晰低回声团，子宫前壁肌层二维超声显示正常，超声造影示：正常肌层17 s 开始增强，病灶22 s 开始增强，为供血血管首先增强模式，病灶表现低增强，36 s 造影剂填充全部病灶，病灶时相差异性为14 s。红色标记处为患者灰阶未检出异常病灶区域范围，如图所示子宫17 s 开始增强，表现为异常增强模式，达峰后灰阶未检出异常病灶区域灌注较为均匀。分别绘制病灶与灰阶未检出异常病灶区域感兴趣区，生成TIC 曲线。Figure 2.Female,30 years old,complaining progressive dysmenorrhea for 6 years.Through routine ultrasound examination，it shows that the uterus is posteriorly inclined of about 5.2 cm×4.7 cm×4.4 cm.A poorly defined hypoechoic mass with a size of 2.4 cm×2.6 cm×2.1 cm is found in the posterior wall of the uterus.The myometrium of the anterior uterine wall shows normal two-dimensional ultrasound.Through ultrasonography,it shows that the normal myometrium starts to enhance at 17 s,the lesion starts to enhance at 22 s,the blood vessels first enhance,and the lesion shows low enhancement.The contrast agent fills the entire lesion at 36 s,and the temporal variability of the lesion is 14 s.The red marker is the extent of the patient’s normal myometrium,as shown in the Figure,the uterus starts to enhance at 17 s,showing an abnormal enhancement pattern.The normal myometrium is more uniformly perfused after reaching the peak.The TIC curves are generated by plotting the area of interest of the lesion and the normal myometrium separately.
表1 子宫腺肌病组与正常子宫组的患者特点
2.1 CEUS 定性分析结果
子宫腺肌病组中，34 例病灶表现为短线状血管首先增强（34/64，53.13%），30 例病灶表现为外周向中心灌注（30/64，46.87%）。49 例病灶表现为不均匀灌注（49/64，76.56%），15 例病灶表现为均匀灌注（15/64，23.44%）。4 例病灶CEUS 表现为边界清晰（4/64，6.25%），60 例病灶CEUS 表现为边界不清晰（60/64，93.75%）。35 例病灶表现为提前进入（35/64，54.69% ），28 例病灶表现为延迟进入（28/64，43.75%），1 例病灶表现为同时进入（1/64，1.56%）。35 例病灶表现为高增强（35/64，54.69%），28 例病灶表现为低增强（28/64，43.75%），1 例病灶表现为等增强（1/64，1.56%）。33 例病灶表现为提前廓清（33/64，51.56%），18 例病灶表现为同步廓清（18/64，28.13%），13 例患者表现为延迟廓清（13/64，20.31%）。
子宫腺肌病组中自身灰阶未检出异常病灶区域，其CEUS 表现为：造影剂增强模式正常（51/64，79.7%），造影剂增强模式异常（13/64，20.3%）。造影剂分布均匀（45/64，70.3%），造影剂分布不均匀（19/64，29.7%）。
2.2 CEUS 定量分析结果
根据造影图像分别在子宫腺肌病组与正常子宫组均选择合适的感兴趣区，定量分析采用机器自带软件生成TIC，AT、PI 在子宫腺肌病病灶与正常子宫组差异具有统计学意义（P＜0.05），AT、PI 在子宫腺肌病灰阶未检出异常病灶区域与正常子宫组差异具有统计学意义（P＜0.05）。AT、TTP、PI 在子宫腺肌病组的病灶区与灰阶未检出异常病灶区域的差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。
表2 子宫腺肌病患者与正常子宫对照组TIC 曲线差异性比较
子宫腺肌病患者病灶时相差异性平均（23.39±15.99）s，正常子宫组造影剂填充全部肌层所需时间平均（5.82±1.56）s，两者差异具有统计学意义（P＜0.05）。病灶时相差异性与其他特征的相关性分析中，病灶时相差异性与病灶位置、病灶增强强度、造影剂进入速度、造影剂分布相关。见表3。
表3 子宫腺肌病患者特征与病灶时相差异性的相关性研究
子宫腺肌病是指子宫肌层内出现了子宫内膜腺体组织及（或）间质，并受到激素影响产生出血、肌纤维结缔组织增生的变化，最终形成局灶型或弥漫型病灶[9]。其中，子宫腺肌病导致的最常见症状为痛经（15%～30%）。此外，据报道，子宫腺肌病会显著增加子宫内膜癌和甲状腺癌的发病风险[10]。子宫腺肌病可以导致不育的观点已被很多文献证实[11-12]，并且更有文献认为子宫腺肌病不仅会影响生育能力还会影响妊娠结局[13-15]。子宫腺肌病发病机制尚存争议，Sampson 提出的“经血逆流”致病学说一直是内膜异位症的经典发病理论，但此学说也备受争议。另外较为认可的理论子宫腺肌病是由于基底子宫内膜通过改变或中断的结合带内陷到子宫肌层，结合带为位于子宫肌层内侧三分之一的高度特化的激素反应性结构[16-18]，研究认为激素的异常调控与结合带的异常有关[19]。
关于子宫腺肌病的CEUS 表现不同文献结论并不统一，相关文献较少，多数文献认为子宫腺肌病病灶CEUS 表现为病灶内首先短线状血管灌注，继而整个病灶均匀或不均匀增强，病灶边界不清[20-22]。本研究定性分析指标统计分析显示，子宫腺肌病病灶多表现病灶的供血血管首先增强，整个病灶呈现不均匀增强，边界模糊与先前文献研究类似。病灶的造影剂进入速度以及廓清速度不具有特异性，这与之前文献报道结论不尽相同[23]。
正常子宫CEUS 表现为造影剂呈向心性增强，即从外周向内部增强。显像顺序依次为弓形动脉、放射状动脉及螺旋动脉。廓清模式为子宫内膜先廓清，子宫肌层及宫颈同步随后廓清。子宫腺肌病组的灰阶未检出异常病灶区域与正常成人子宫CEUS 增强模式表现一致占比79.7%，存在差异占比20.3%。其中存在差异的肌层均为弥漫性灌注。
子宫腺肌病组与正常子宫组的定量分析指标的统计分析中，AT、PI 在两组间差异具有统计学意义。而在子宫腺肌病定量指标的自身对照中，定量指标差异均没有统计学意义。AT、PI 在子宫腺肌病组二维超声显示的正常肌层与正常子宫组的肌层差异具有统计学意义。结合定性分析结果推测，常规二维超声提示正常的子宫肌层仍有可能存在细微的腺肌病病灶，即局灶型子宫腺肌病仍可能是全子宫受累的疾病。未来仍需研究进一步证实。
本研究通过对图像的分析发现，造影剂填充病灶时存在时相差异性。病灶时相差异性在子宫腺肌病病灶中显著升高，此指标可以进一步用于CEUS鉴别诊断子宫腺肌病病灶与其他性质子宫肌层占位性病灶。关于子宫腺肌病患者所见的造影剂进入病灶时相差异性增加的原因，猜测可能与病灶内血管分布不均有关，未来仍需更多文献研究证实。病灶时相差异性与病灶位置、病灶增强强度、造影剂进入速度、造影剂分布均呈现相关性。病灶位于宫底及后壁、呈现低增强不均匀灌注更容易出现时相差异性的增加。造成这种结果的原因仍需要进一步研究。推测可能与异位子宫内膜侵入子宫肌层的严重程度有关。子宫腺肌病组的灰阶未检出异常病灶区域时相差异性并没有出现明显增加。
本研究存在一定局限性，本文仅研究子宫腺肌病与正常成人子宫肌层CEUS 的差异比较，未对不同子宫肌层疾病的CEUS 表现进行分析。未来仍需大样本多中心研究对CEUS 对于鉴别诊断子宫腺肌病与易混淆疾病的诊断效能进行评估，并以病理结果为金标准评估CEUS 对于灰阶未显示异常的子宫肌层是否存在早期病变提供价值。进一步深化CEUS 在妇科领域的应用。
子宫腺肌病病灶多表现病灶的供血血管首先增强，整个病灶呈现不均匀增强，边界模糊。病灶会出现造影模式下时相差异性的增加，以上特征均可作为子宫腺肌病CEUS 特征作为诊断依据。CEUS 可能对早期微小子宫腺肌病病灶提供早期检出影像学方案。
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