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冷世泽 张辉
1暨南大学（广州 510632）；
2广东省第二人民医院（广州 510317）
加速康复外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）是一种随现代医学模式转变出现的新治疗理念，旨在围术期采取优化措施加速术后康复，已成临床研究的热点[1]。目前的腹腔镜手术的临床实践中，常使用较大剂量的阿片类药物进行术后镇痛，与之相伴的术后恶心呕吐（postoperative nausea and vomiting，PONV）和胃肠功能恢复延迟会减慢术后康复，影响患者手术后的生活质量[2]。罗哌卡因作为一种酰胺类局麻药，具有药效维持时间长、安全性高等优点[3]，不仅可阻断神经兴奋与传导，还具有抗炎[4]、抑制细胞损伤[5]和抗癌[6]等效果。腹腔内应用罗哌卡因可在腹腔镜术后发挥减轻疼痛与应激反应[7]、降低PONV发生率，加速胃肠功能及活动能力恢复等作用，加速术后康复[8]。近年来多项研究聚焦于腹腔内应用罗哌卡因加速腹腔镜术后康复的能力，并对其机制、安全性及应用策略展开讨论。本文就腹腔内应用罗哌卡因对腹腔镜手术后加速康复的最新研究进展进行综述，以期为ERAS提供新的措施，提高腹腔镜手术患者术后康复质量。
1.1 减轻术后疼痛腹腔内应用罗哌卡因对腹腔镜胆囊切除术后疼痛的影响的研究较多且结果比较一致，而对其他类型手术的研究结果则有矛盾之处。
1.1.1 腹腔镜胆囊切除术研究显示，对于接受腹腔镜胆囊切除术的患者，腹腔内滴注、喷洒或雾化罗哌卡因均可减轻其术后疼痛。SHARAN等[9]报道，在胆囊切除后向腹腔内滴注0.5%罗哌卡因20 mL，术后8 h内视觉模拟疼痛评分（visual analog scale，VAS）评分及双氯芬酸钠用量较滴注0.5%布比卡因显著降低。YONG等[10]的一项Meta分析显示，腹腔内滴注罗哌卡因可有效缓解腹腔镜胆囊切除术后4～24 h的疼痛。
DAS等[11]对行腹腔镜胆囊切除术患者的研究显示，在胆囊摘除并充分止血后，在肝表面、胆囊窝分别喷洒0.375%罗哌卡因20 mL、5 mL，可降低患者术后16 h内的疼痛数字评分（numeric rating scales，NRS），且不增加不良反应的发生率。
腹腔内雾化罗哌卡因的药物剂量较小，但也可减轻术后疼痛。BHATIA等[12]的研究显示，在腹腔镜胆囊切除手术结束后，通过气腹针向腹腔内输送雾化的0.75%罗哌卡因4 mL（持续时间8～10 min），患者术后疼痛VAS评分、48 h内曲马多用量及术后肩痛的发生率较生理盐水组均显著降低。SANDHYA 等[13]和 ABULLAIS 等[14]对腹腔内雾化罗哌卡因应用于腹腔镜胆囊切除术的研究也得出相似结论。
1.1.2 妇科腹腔镜手术腹腔内应用罗哌卡因对妇科腹腔镜术后疼痛的影响有待进一步研究。FRAWLEY等[15]对接受妇科日间宫腹腔镜联合检查患者的研究显示，手术结束时向腹腔内滴注150 mg罗哌卡因（20 mL），术后吗啡消耗量较生理盐水组显著减少。与此结论不同的是，COLLINS等[16]报道，在腹腔镜妇科手术建立气腹后向腹腔内输送2 mg/kg雾化的罗哌卡因，术后12 h疼痛VAS评分较对照组无明显差异。
1.1.3 腹腔镜减重手术RUIZ-TOVAR等[17]对行腹腔镜袖状胃切除术及腹腔镜Roux-en-Y胃分流术患者的研究显示，在缝合腹壁前，将300 mg罗哌卡因溶液（200 mL）注入腹腔，术后24 h疼痛VAS评分及吗啡用量较对照组显著降低，提示在接受减肥手术的患者中，腹腔内应用罗哌卡因与术后疼痛的减轻有关。与此结论不同的是，JARRAR等[18]报道在腹腔镜Roux-en-Y胃旁路手术建立气腹后，向腹腔内滴注0.2%罗哌卡因100 mL，与生理盐水组比较，术后24 h内止痛药用量与术后48 h内疼痛评分均无显著差异。RAMANDEEP等[19]的研究显示，在手术结束前将2%罗哌卡因溶液按0.5 mL/kg喷洒至横隔膜可以缓解患者术后在麻醉恢复室的疼痛，但不能减少术后48 h内的阿片类药物用量。因此腹腔内应用罗哌卡因对腹腔镜减重手术后疼痛的影响有待进一步明确。
1.1.4 腹腔镜阑尾切除术THANAPAL等[7]对行腹腔镜阑尾切除术成年患者的研究显示，在术中向腹腔注入50 mL罗哌卡因溶液（5 mg/kg），术后18 h内吗啡用量较生理盐水组显著降低。HUANG等[20]报道，在成人腹腔镜阑尾切除术开始时及缝合皮肤前向腹腔内滴注1%罗哌卡因（0.1 mL/kg），可减少术后6 h内患者自控镇痛的次数及芬太尼的用量。而BAIRD等[21]发现，在小儿腹腔镜阑尾切除术建立气腹后，将雾化的0.5%罗哌卡因通过气腹针持续输入5～10 min，患儿术后住院期间吗啡总用量及疼痛评分与生理盐水组均无显著差异。由此可见，腹腔内应用罗哌卡因可减轻成人腹腔镜阑尾切除术后疼痛，但对小儿术后疼痛的影响有待明确。BAIRD等的研究中提到，外科医生提出雾化的罗哌卡因导致术野能见度低，影响手术操作。该因素可能是导致腹膜腔内雾化罗哌卡因治疗效果不佳的原因。
1.1.5 腹腔镜结肠切除术腹腔内应用罗哌卡因对腹腔镜结肠切除术后疼痛的影响有待明确。JAIME等[8]发现，在结肠切除术中腹腔内注入0.2%罗哌卡因50 mL，术后以10 mL/h的速度持续向腹腔内注入0.2%罗哌卡因48 h，患者术后需要静脉输注氯胺酮的比率较生理盐水组显著降低。与此结果不同的是，STEPHENSEN等[22]报道，在腹腔镜结肠切除术后连续3 d通过腹腔内导管输注0.2%罗哌卡因（4～6 mL/h），与对照组比较，术后阿片类药物用量与疼痛评分均无显著差异。
1.2 降低术后应激反应腹腔内应用罗哌卡因可有效降低术后应激反应，主要体现在降低血浆皮质醇浓度、炎症因子与白细胞水平等方面。THANAPAL等[7]发现，在腹腔镜阑尾切除术中向腹腔内滴注罗哌卡因，术后6 h内血浆皮质醇水平较生理盐水组显著降低。Hayden等[4]对接受广泛细胞减灭术治疗晚期卵巢癌患者的研究显示，术后72 h内向腹腔持续输注罗哌卡因，可在术后6 h降低血浆皮质醇的含量，在术后长达48 h的时间内减降低血浆中炎症因子的水平。RUIZ-TOVAR等[17]的研究显示，在腹腔镜减重手术中腹腔内注入罗哌卡因，术后全身白细胞水平较生理盐水组降低。
1.3 降低PONV发生率、促进胃肠功能及活动能力恢复围术期腹腔内应用罗哌卡因除能减轻术后疼痛与降低围术期应激反应外，还有降低PONV发生率、促进胃肠功能及活动能力恢复等作用。JAIME等[8]发现，在成人结肠切除术中腹腔内注入0.2%罗哌卡因50 mL，术后以10 mL/h持续向腹腔内注入0.2%罗哌卡因48 h，患者术后手术恢复评分（surgical Recovery Score，SRS）较对照组高，首次排气时间提前。RUIZ-TOVAR等[17]的研究显示，在手术结束后将罗哌卡因溶液注入腹腔，可促进患者术后活动能力恢复并缩短住院时间。腹腔内应用罗哌卡因不仅可改善成人的术后情况，对幼儿同样有效。TAIN等[23]发现，在幼儿（9个月至3岁）腹股沟疝修补术建立气腹后，向腹腔内输送雾化的1%罗哌卡因（0.3 mL/kg），术后PONV发生率较生理盐水组均显著降低，首次排气、排便时间提前。
研究显示，腹腔内应用罗哌卡因的临床疗效可达到术后48 h以上[4，12]。罗哌卡因能在停药48 h后仍发挥其疗效，无法单纯用钠离子通道阻断机制解释，因此可能存在多方面的药理学机制，具体研究如下。
腹腔内应用罗哌卡因具有持续的抗炎能力。腹腔镜手术会导致患者剧烈的应激反应，使全身促炎细胞因子水平增高[24]。促炎细胞因子水平增高已被证明与腹腔镜手术后疼痛、胃肠功能恢复延迟和神经认知紊乱有关[25]，而腹腔内应用罗哌卡因可抑制这一过程。THANAPAL等[7]的临床研究提示腹腔内应用罗哌卡因可降低血浆促炎细胞因子水平、减轻术后炎症反应。BROCCO等[26-27]对Wistar大鼠的研究显示，对腹膜炎大鼠行开腹手术并用0.2%罗哌卡因3 mL灌洗腹腔，术后6 h血浆肿瘤坏死因子-α水平明显低于生理盐水组。术后第11天取肝、肺、腹膜组织进行观察，与生理盐水组比较，腹腔内灌洗罗哌卡因可保持肺、腹膜和肝脏的正常结构。以上结果提示腹腔内应用罗哌卡因可通过降低促炎细胞因子水平和抑制脓毒症相关的组织病理学改变减轻炎症反应。
腹腔内应用罗哌卡因对中枢神经的细胞损伤具有抑制作用。CHIU等[5]对SD大鼠的研究显示，腹腔注射罗哌卡因可通过降低海马区caspase-3活性和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）的磷酸化抑制海马CA3区细胞损伤，抑制海人酸（谷氨酸类似物）诱导的大鼠记忆障碍。因此腹腔内应用罗哌卡因可能有助于预防或治疗谷氨酸兴奋性毒性相关的神经疾病，具有潜在的改善术后认知的作用，但目前缺乏相关的临床研究。
罗哌卡因在体外实验中被证明有抗癌能力，可下调肿瘤发生和转移的转录途径[6]，在临床浓度下即可抑制人乳腺癌细胞的增殖[28]，但腹腔内应用罗哌卡因对癌症的影响仍有待进一步验证。HAYDEN等[29]的研究报道对于接受肿瘤细胞减灭术的晚期卵巢癌患者，围术期腹腔内滴注罗哌卡因可缩短手术与开始化疗之间的时间间隔，有利于延长患者的生存期。与此结论不同的是，MACFATER等[30]报道，在结肠恶性肿瘤切除术解剖肠管前向腹腔内滴注罗哌卡因75 mg，术后以4 mL/h的速度持续向腹腔内输注0.2%罗哌卡因3 d，患者术后生存期、肿瘤复发率及10年存活率较生理盐水组均无显著性差异。
罗哌卡因最早于1957年合成，在化学结构上与布比卡因相似，但心血管毒性比布比卡因小[3]。研究显示，当罗哌卡因的血浆药物浓度在健康成年人体内达到4.3 mg/L时，可引发毒性反应[31]。对于腹腔内应用罗哌卡因的安全性的研究较少。ALLEGRI等[31]的研究显示，单次向腹腔内输送雾化罗哌卡因150 mg，患者未出现不良反应，且术后48 h内的血药浓度均在安全范围内。
虽然ALLEGRI等[31]的研究发现腹腔内应用150 mg罗哌卡因尚不引起局麻药毒性反应，但仍需注意加强对患者生命体征的监测。根据第三届美国区域麻醉和疼痛医学学会关于局麻药全身毒性的实践咨询[32]，无论对于何种给药方式，局麻药的用量不可超过极限量。对于接受潜在毒性剂量局麻药的患者，应在给药后至少30 min内予以密切的生命体征监测，一旦患者出现突发的精神状态改变、中枢神经系统或心血管衰竭的症状，应考虑局麻药毒性反应的可能性。对于发生局麻药毒性反应的患者，可根据2017年版美国区域麻醉和疼痛医学学会局麻药全身毒性管理清单[33]中的流程对其进行救治，其中脂肪乳剂的及时应用尤为关键。对于仅出现中枢神经系统症状的患者，应在出现症状后至少2 h内对生命体征进行密切监测，如合并心血管系统症状，则监测时间应至少为4 ～ 6 h[32]。
4.1 给药方式研究显示，腹腔内滴注罗哌卡因与雾化罗哌卡因均可为患者在腹腔镜术后提供良好的临床疗效，但雾化罗哌卡因在术后镇痛方面的疗效更为显著。KUMAR等[34]的研究显示，将行腹腔镜供体肾切除术的患者分为两组，雾化组在建立气腹后及手术结束前向腹腔内输入雾化的1%罗哌卡因5 mL；
滴注组在建立气腹后及手术结束前向腹腔内滴注0.5%罗哌卡因20 mL。与滴注组相比，雾化组术后疼痛VAS评分、芬太尼用量和术后牵涉性肩痛及PONV发生率明显降低。CATENACCI等[35]报道，将接受腹腔镜卵巢切除术的患者分为两组，雾化组在建立气腹后向腹腔内输送雾化的1%罗哌卡因15 mL，滴注组则为腹腔内滴注0.75%罗哌卡因20 mL。术后雾化组对吗啡的需求率及术后4 h内的疼痛NRS评分较滴注组更低，但术后寒战发生率更高。
BETTON等[36]对约克夏猪的研究显示，腹腔内应用相同浓度的雾化罗哌卡因和滴注罗哌卡因，雾化罗哌卡因的吸收速度常数较滴注罗哌卡因低，说明雾化的罗哌卡因可在局部作用更长的时间。腹腔内应用罗哌卡因可引起腹膜血管扩张[35]，可能导致热量散失。这也许是雾化罗哌卡因对术后镇痛疗效更好，但更易引发寒战的原因。
4.2 给药时机目前对腹腔内罗哌卡因给药时机的研究较少，BINDRA等[37]的研究显示，将接受腹腔镜胆囊切除术的患者分为两组，A组与B组分别在建立气腹前和手术结束后向腹腔内滴注罗哌卡因。A组术后疼痛VAS评分与对乙酰氨基酚用量较B组均显著降低，说明建立气腹前腹腔内滴注罗哌卡因术后镇痛效果优于术后滴注。局麻药的给药时机非常重要，在伤害性刺激产生前给药可提前阻断因手术产生的疼痛信号从外周神经冲动向中枢神经传递，预防外周及中枢敏化的形成[38]。
4.3 药物剂量腹腔内应用罗哌卡因的最佳剂量目前尚不明确。ALLEGRI等[31]的研究显示，将接受腹腔镜胆囊切除术的患者分为3组，建立气腹后分别向腹腔内输送雾化罗哌卡因50 mg、100 mg或150 mg，术后吗啡用量、肩痛发生率、恶心呕吐发生率、恢复活动时间及出院时间在3组之间均无显著差异。
以上研究结果表明，术前腹腔内应用雾化罗哌卡因可能作为腹腔镜手术围术期更有效的给药策略，但还需更多临床证据支持。腹腔内应用罗哌卡因的最佳剂量有待进一步研究。
综上所述，腹腔内应用罗哌卡因可通过减轻术后疼痛、降低术后应激反应、PONV发生率、促进胃肠功能及活动能力恢复的方式加速腹腔镜术后康复，其加速术后康复的能力受手术种类、给药方式、给药时机及给药剂量等因素影响。腹腔内应用罗哌卡因对于腹腔镜胆囊切除术后疼痛的疗效较明确，但对于其他类型手术的术后镇痛效果尚需更多临床证据。在机制方面，腹腔内应用罗哌卡因具有抗炎效应，但其改善术后认知及抗癌的能力有待进一步研究。目前对腹腔内应用罗哌卡因的安全性的研究较少，对腹腔内应用罗哌卡因的应用策略还没有达到共识，未来需要更多的临床研究探讨和确定围术期腹腔内应用罗哌卡因的最佳用药方案和最佳适应症。
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