【www.zhangdahai.com--其他范文】
陈 湘 赵士宇 吴相柏
三峡大学第二人民医院结直肠肛门外科(湖北省老年胃肠癌精准防治临床医学研究中心)，湖北省宜昌市 443000
据估计，2020年全球恶性肿瘤新发病例1 930万人，死亡病例990万人， 结直肠癌发病率(10.0%)、病死率(9.4%)，分别居恶性肿瘤发病率第三位，死亡率第二位[1]。2016年我国结直肠癌发病人数40.8万人，总死亡人数为19.6万人,分别居恶性肿瘤发病率的第二位、死亡率的第四位，且2000—2016年以来，结直肠癌的发病率和死亡率呈逐年上升趋势[2]。正常肠黏膜增生形成腺瘤性息肉，其逐渐增大并恶性变，最终导致结直肠癌浸润和转移需花费数十年时间[3]。结直肠癌进展的时间窗为结直肠癌筛查，为实现早期发现、早期诊断、早期治疗提供了可能，能有效降低其发病率及死亡率。无数医疗工作者致力于探寻高效的结直肠癌筛查方法而造福于癌防事业，成果层出不穷。
结直肠癌的发病有其特定的高危因素如结直肠癌家族史、肠道息肉史、生活习惯等，现有的依据结直肠癌高危因素制定的、临床工作中运用较多的有高危因素问卷(HRFQ)调查及亚太结直肠肿瘤筛查评分系统(APCS)，通过回答问卷可以发现高风险人群，有利于提高人群的疾病防控意识，早期干预肠癌进程。
粪便潜血实验是结直肠癌筛查运用最广泛的初筛方法之一，通过检测粪便中携带的微量血红蛋白，得以区分健康人和存在肠道出血患者，再针对性地对这部分肠道出血患者进行相关诊疗活动，确定患者是否存在肠道癌前病变或已然癌变。其包括化学法(FOBT)、免疫法(FIT)两类。FOBT现在正被FIT所取代，其敏感性更高。Niedermaier等[4]研究了定量FIT在不同阶段检测CRC的敏感性，FIT检测T1～4期CRC的敏感性分别为52%、79%、93%、84%，表明FIT检测中晚期CRC的敏感性较高,但检测早期CRC敏感性偏低。在最近的一项关于FIT综述中，Gies等[5]讨论了大量不同规模的研究，当分析的CRC病例和对照组数量超过50例时，报告的敏感性在66%～74%之间，特异性水平在84%～95%之间。有一种观点认为[6]每一年重复进行FIT测试可以弥补敏感性的缺乏。
3.1 血液标志物 在肿瘤发生、发展过程中，肿瘤组织会释放肿瘤相关生物分子入血液，临床研究发现众多血液肿瘤标志物可用于肿瘤的检测。目前结直肠癌的血液标志物主要包括四类：核酸(RNA/DNA/信使RNA/mircoRNA)、细胞因子、抗体、蛋白质。血液标志物在结直肠癌筛查与防治中具有不可替代的价值。因其快捷、小风险性，在癌症筛查中可获得较高的人群筛查率和依从性。在核酸中最有希望的血液标志物是NEAT-v2非编码RNA、SDC2甲基化和Septin9甲基化。Wu等[7]发现富含lncRNA转录变体2(NEAT-v2)在诊断结直肠癌中敏感性70%，特异性可达96%。由于其在结直肠癌早期和晚期表达中没有显著的差异性，就结直肠癌筛查上价值不高。黏结蛋白聚糖2(syndecan-2，SDC2)是重要的膜蛋白，相关前瞻性研究发现SDC2甲基化诊断早期结直肠癌灵敏度可达92%[7]。Septin9甲基化近年来颇受关注，多项研究表明其存在于结直肠癌患者的外周血中，对结直肠癌的诊断敏感性可达47.1%～95.6%，特异性可达81%～96.7%[8]。也是于2016年成为美国食品药品监督管理局首个批准运用于结直肠癌筛查的试剂盒。谭琪等[9]通过回顾性分析发现结肠癌患者不同性别、年龄和癌变部位与Septin9、SDC2、BCAT1基因甲基化联合检测阳性率差异均无统计学意义(P均>0.05)，联合检测外周血血浆游离Septin9、SDC2、BCAT1基因启动子甲基化有助于结直肠癌早期诊断, 对结直肠癌Ⅰ～Ⅲ期阳性率高于CEA, 3个基因联合检测提高了诊断效能。由于其操作的复杂性及成本昂贵限制了其在临床工作中的广泛使用。许多研究小组在血液中检测结直肠癌相关蛋白，但多数标志物价值并不突出。在血清中检测到的较有前途的有CA11-19标记蛋白，敏感性达98%，特异性达84%[10]；
CCN家族富含半胱氨酸的61蛋白(Cyr61)，敏感性达83%，特异性达97%[11]；
b6-整合素，敏感性达69.80%，特异性达100%[12]；
三叶因子3(TFF3)，敏感性达74.20%，特异性达94.80%[10]。虽然血液采集很简单，但是血液标志物的检测需排除身体其他部位的肿瘤，且粪便或结直肠黏液中存在的结直肠癌生物标志物目前在诊断上比血液中检测到的生物标志物更可靠。
3.2 粪便标志物 目前结直肠癌的粪便标志物主要包括四类：核酸(DNA/mircoRNA)、蛋白质、挥发性有机物(VOCs)、微生物组标志物。肠道病变过程中脱落的带有生物学信息的DNA等遗传物质，可以通过测定特定的遗传学或表观遗传学分子标志物来区别肿瘤病变与非肿瘤病变[12]。(1)在DNA中最有价值的粪便标志物：SDC2甲基化，敏感性达81.10%，特异性达93.30%[13]；
NDRG4甲基化，敏感性达53.0%～92.0%，特异性达89.1%～100.0%[14]；
SPG20甲基化，敏感性达80.2%～89.0%，特异性达99.0%～100.0%[14]；
SFRP2甲基化，敏感性达32.1%～94.2% ，特异性54.0%～100.0%[14]。2018年国家食品药品监督管理总局医疗器械技术评审中心批准SDC2甲基化试剂盒用于结直肠癌检测。值得一提的是多种标志物联合可以提升结直肠癌的诊断敏感性及特异性，像BMP3和NDRG4联合，敏感性达98%，特异性达90%[14]；
波形蛋白(VIM)联合SFRP2，敏感性达92.50%，特异性达91.20%[15]；
由K-ras突变，BMP3和NDRG4启动子甲基化，通过β-肌动蛋白和血红蛋白(FIT)检测组合而成的多靶点粪便DNA检测(Cologuard)，敏感性92.3%，特异性86.60%[15]，是第一个被美国食品药品管理局批准并在全国推广的结直肠癌筛查实验。(2)mircoRNA是基因表达的重要调控因子，众多mircoRNA分子被证实在结直肠癌患者粪便中有差异性表达，其中价值突出的有miR-223，敏感性达77%，特异性达96%；
miR-451，敏感性达88%，特异性达100%[16]。(3)在蛋白质中最有价值的粪便标志物有：血红蛋白、肿瘤型M2丙酮酸激酶(M2-PK)等。Uppara等[17]得出M2-PK诊断结直肠癌的敏感性达68%～93%，特异性达70%～97.5%。(4)VOCs作为一种气态的碳基化合物，存在于人的粪便、尿液、呼气中，已有研究[18]证实其与人体健康状况有一定的相关性。值得注意的是，Sonoda等[19]利用狗嗅觉对粪便和呼出呼吸样本进行气味区分CRC患者和对照组时，获得了非常令人印象深刻的结果(CRC检测灵敏度达到97%，特异性达到99%)。研究表明特定的癌症气味确实存在，不幸的是，期望这种自然现象可以构成一种可靠的诊断工具是不现实的。因此，先进的电子鼻技术、气相色谱(GC)和质谱(MS)正在开发和测试用于CRC检测。(5)Zhang等[20]通过对CRC患者病例对照研究结直肠肿瘤发生良性息肉至晚期腺瘤的不同阶段粪便菌群和血液炎症因子特征，鉴定出24种CRC相关细菌，发现菌群在逐渐恶性转化过程中促进CRC微环境的形成。其中具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum,Fn)、大肠埃希菌(Escherichia coli)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)和空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)的一些特定菌株在结直肠黏膜癌变中扮演重要的角色[21]，具核梭杆菌诊断结直肠癌的敏感性可达54.0%～92.8%，特异性可达79.8%～91.0%[22],启示微生物群的变化可作为CRC早期检测的生物标志物。另一方面,肠道菌群可能是未来防治CRC的有力武器[23]。
CT结肠成像(CT Colonography)或虚拟结肠镜检查(VC)是一种非侵入性检查，其利用薄层CT数据和专用软件产生结肠的二维和三维图像，以供评估大肠疾病。之所以用虚拟结肠镜检查这一术语来描述此程序，是因为CT结肠成像检查类似于用光学内窥镜，相较于结肠镜，CTC 呈现的是影像学表现，发现结直肠癌的灵敏度略低或相近[24]，在临床使用中，由于CTC检查的非侵入性，低并发症发生率，且可以一并检测肠外病变的特性，因此人群接受度较结肠镜检高。美国预防服务工作队更新指导意见,建议将CT结肠成像作为筛查策略之一进行结直肠癌筛查，以降低美国CRC发病率和死亡率[25]。但考虑 CTC检查操作复杂、价格昂贵、存在射线危害，我国目前并未将其作为结直肠癌筛查的I级推荐,对于结肠镜检查存在禁忌的个体，可采用CT结肠成像检查[26]。
结肠镜检查+镜下活检目前已成为CRC筛查、诊断和随访的金标准，有研究表明[27]结肠镜检查及病变切除可使CRC的发病率降低76%～90%，死亡率降低53%。肠镜进入肠腔后，能清晰地观察整个肠道内壁，及时发现息肉、腺瘤等肠道病变，并能即时行镜下治疗及送病理检查。结合肠癌息肉—腺瘤—癌的十余年疾病发展时间窗，在此阶段行肠镜检查可有效干预肠癌的发展进程。设想一下，若是能全国范围内对适龄人群行结肠镜普查，必定能有效降低国家的肠癌发病率及死亡率。现实问题在于：一方面对适龄人群直接采用结肠镜检查进行CRC筛查的策略，对结肠镜及内镜医师资源的配置要求较高。有研究显示，将美国现有的肠镜资源全部用来完成其当年所有适龄人群的CRC筛查需要花费2年的时间[28]。就我国人口基数大、贫富发展不均的国情来看，结肠镜资源匮乏且分布不均，对适龄人群直接采用结肠镜检查的筛查策略在我国实施尚需时日，目前亦仅少数国家对无症状适龄人群直接推荐结肠镜检查。另一方面，结肠镜检查具有侵入性，操作前需行肠道准备，相对其他检查烦琐，患者体验感较差，对低危患者而言，筛查的必要性尚不明确。因此我国采用分层筛查策略，利用高危问卷评估、粪便潜血实验等前期工作可将结肠镜资源倾斜于高危人群，避免肠镜资源的浪费。我国于2012年开始城市癌症早诊早治项目，到2021年已涉及29个省份75个城市。项目高危问卷调查+FIT行初筛，确定CRC高危人群，再动员这部分高危人群行结肠镜检查及后续诊疗、随访工作。结肠镜检查是筛查结直肠癌和腺瘤的有效方法,腺瘤检出率是结肠镜检查最可靠的质量指标，但腺瘤检出率取决于肠道准备质量。国外一项前瞻性观察研究[29]发现：结肠镜检查前行走步数是影响肠道准备质量的独立因素，结肠镜检查前步行步数最少需5 270步,保证高质量的肠道准备，在临床工作中可鼓励患者结肠镜检查前主动增加步数。Fendrick等[30]在45～75岁的平均风险个体的模拟人群中，使用CRC-aim估计了筛查和随访结肠镜检查与未筛查的CRC结果。发现每1 000人的LYG/结肠镜检查结果为0.09，随访结肠镜检查结果为0.29。每次筛查和随访结肠镜检查分别避免了0.01和0.04例CRC病例和0.01和0.02例CRC死亡。由此可见提高筛查人群覆盖面，鼓励个人完成推荐的筛选及随访过程在癌防事业的经济效益层面及降低人群患病率、死亡率方面意义重大。
2022年，国家就癌防工作有了新部署。为扩大筛查与早诊早治覆盖面，提出机会性筛查与组织性筛查并举新路径。将纸质高危评估问卷改为了线上自助风险评估App，居民评估后高风险人群能就近预约进一步检查，App上亦有健康专栏知识宣教；
并将人群筛查年龄改为≥18岁的居民，形成癌症四级预防联动新模式(通过政府干预行0级预防削弱危险因素；
通过健康宣教等行一级预防降低发病率；
通过筛查、早诊早治行二级预防降低死亡率；
通过规范化诊疗行三级预防提高患者生存质量)。就我国现阶段的国情来看，虽然筛查方法较多，其中不乏敏感性及特异性喜人的检查方法，如多靶点粪便DNA检测、联合外周血多种标志物检测、虚拟结肠镜检查等。但是由于其操作复杂性、价格受众较少不符合国家扩大筛查与早诊早治覆盖面的现实诉求。我国肠癌筛查仍是通过高危因素问卷+FIT作为初筛确定高危人群，以电子结肠镜行更深一步的镜下治疗及行病理检查的方式。筛查参与率与人群的社会经济地位、受教育程度、家族史、筛查策略、筛查意识以及个人心理因素等有相关性。为能有效提高筛查率、早诊率等，应该加大宣传力度，让大众知道肠癌的发病高风险因素，知道能通过肠镜筛查有效干预肠癌进程；
了解高危人群行肠镜筛查的必要性；
了解肠镜操作流程以降低人群的畏惧心理等。我们一方面期待新的高效、低廉的肠癌筛查新方法；
另一方面也相信新的筛查方案能取得癌防事业新收获。
