【www.zhangdahai.com--其他范文】
罗蓉，王宇，刘洋，葛航，吴效科
多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一种复杂的生殖内分泌疾病，在育龄期女性中发生率约为8%～13%[1]，有较强的异质性，并与生殖、代谢和心理健康密切有关。在临床诊疗中，PCOS患者的月经周期存在较大差异，会出现月经频发、规律、稀发以及继发性闭经，其中以月经稀发和闭经为主。有研究表明，月经稀发甚至闭经的PCOS患者因存在排卵障碍，不仅生育力下降，还可能使妊娠期不良事件及不良妊娠结局的发生风险增加[2]。PCOS患者的子宫内膜因长期无排卵而处于增殖状态，进而出现子宫内膜增生[3]，而子宫内膜增生属于癌前病变。研究表明，月经周期不规律的女性患心脏病的风险较月经周期规律者增高20%，患糖尿病的风险增高17%[4]。目前多数研究探讨PCOS患者的4种不同类型月经周期的临床和生化特征差异[5-7]，鲜有研究重点关注不同月经稀发程度患者的临床特征，并对此类患者的妊娠结局做随访，因此，本研究旨在探讨不同月经稀发程度的PCOS患者的临床生化特点，以及接受不孕症治疗后的妊娠结局。这是笔者所在课题组的前期“针刺联合克罗米芬治疗多囊卵巢综合征不孕症患者（PCOSAct）”项目的二次分析[8]。
1.1 项目背景PCOSAct是2012—2015年在国内27家医院开展的一项随机对照试验，共纳入1 000例有生育需求的PCOS不孕受试者[8]，临床试验编号为NCT01573858。该项目的治疗方式为针刺或安慰针刺联合克罗米芬或其安慰剂，随机分为针刺+克罗米芬组、安慰针刺+克罗米芬组、针刺+克罗米芬安慰剂组、安慰针刺+克罗米芬安慰剂组，每组各250例。患者在自发月经或撤退性出血的第3天，开始服用克罗米芬或其安慰剂，同时开始针刺治疗。其中针刺穴位分2组交替治疗，第1组取穴：中极、气海、归来、三阴交、阴陵泉、合谷、百会，其中合谷和百会每隔10 min手法刺激1次，其余穴接电针治疗。第2组取穴：中极、气海、双侧天枢、归来、三阴交、太冲、双侧内关、百会，其中内关和百会穴每隔10 min手法刺激1次，其余穴接电针治疗。电针操作为得气后连接电针仪，打开电源，采用疏密波低频2 Hz，脉冲宽度0.3 ms，强度以局部肌肉收缩但无疼痛或不适为宜。安慰针刺法为在双肩和双上臂非经非穴处各刺1针，深度＜5 mm，无手法操作，无得气，随后连接电针仪但无电流通过。所有患者治疗时间均为30 min/次，每周2次，连续16周，共32次。在治疗过程中如妊娠则停止治疗，若未妊娠，则准备下一周期的治疗，共计4个治疗周期。
1.2 研究对象本研究选取PCOSAct项目的948例基线数据齐全的月经稀发受试者为研究对象。参考2014年中华医学会《异常子宫出血诊断与治疗指南》[9]中关于月经稀发和闭经的定义，根据月经周期天数将其分为A组（36～59 d）423例、B组（60～89 d）311例、C组（90～179 d）167例和D组（≥180 d）47例，其中A、B、C组属于月经稀发，D组已达到继发性闭经的程度，但也有研究将月经周期＞3个月者归为闭经[5,10]。
1.3 纳入标准①年龄20～40岁；
②参照2003年修订后的鹿特丹标准确诊为PCOS[11]，且伴有排卵障碍的不孕患者；
③月经周期≥36 d；
④自愿接受针刺联合克罗米芬的助孕治疗并坚持每周同房2次；
⑤签署知情同意书。
1.4 排除标准①夫妻双方伴有其他导致不孕症的病因；
②伴有其他内分泌障碍性疾病；
③最近3个月内使用激素或其他药物（包括中药方剂和中成药）；
④近6周内有妊娠史、流产或生产史，或6个月内有哺乳史；
⑤临床资料缺失过多；
⑥月经频发和规律者因例数过少将予以排除。
1.5 观察指标
1.5.1 人体测量指标包括年龄、体质量指数（body mass index，BMI）、腰臀比（waist-hip ratio，WHR）、收缩压、舒张压、初潮年龄，并根据标准严格准确判定多毛评分、黑棘皮评分、痤疮评分。B超判定双侧卵巢的三径并计算卵巢体积，卵巢体积=长×宽×高×3.14/6[12]。
1.5.2 性激素指标卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、LH/FSH、总睾酮（total testosterone，TT）、游离睾酮（free testosterone，FT）、性激素结合球蛋白（sex hormone binding globulin，SHBG），计算游离睾酮指数（free androgen index，FAI），FAI=TT/SHBG×100。
1.5.3 胰岛素及糖脂代谢指标血糖指标为空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）。胰岛素指标为空腹胰岛素（fasting insulin，FINS）、稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（homeostatic model assessment values for insulin resistance，HOMA-IR）及胰岛素抵抗（insulin resistance，IR），HOMA-IR=FINS（mIU/mL）×FPG（mmol/L）/22.5，当HOMA-IR≥2.69时判定为存在IR。血脂指标包括：总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-c）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-c）、载脂蛋白A1（apolipoprotein A1，APOA1）、APOB，并判断代谢综合征及高脂血症的发病率。代谢综合征判定标准为：①腰围＞88 cm，②TG≥1.7 mmol/L，③HDL-c＜1.29 mmol/L，④收缩压≥130 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒张压≥85 mmHg，⑤FPG≥6.1 mmol/L，以上5项至少满足3项[11]。高脂血症的判断标准为：①TC≥6.22 mmol/L，②TG≥2.26 mmol/L，③LDL-c≥4.14 mmol/L，④HDL-c＜1.04 mmol/L，符合其中1项即可[13]。
1.5.4 妊娠结局排卵：血清孕酮值高于15.9 nmol/L。生化妊娠：血/尿人绒毛膜促性腺激素试验阳性。临床妊娠：经阴道超声确诊宫内活胎。活产：妊娠20周及以后分娩活胎。围生期不良事件：包括子痫前期和妊娠期糖尿病，以患者当地医院诊断为主。早产儿：分娩时孕周＜37周。巨大儿：新生儿出生体质量＞4 000 g。
1.6 统计学方法采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。定量资料用Kolmogorov-Smirnov检验对其进行正态性检验，符合正态分布的定量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用单因素方差分析，组内进一步两两比较采用LSD法；
不符合正态分布的数据用中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。定性资料用例数（百分比）表示，组间比较采用卡方检验，进一步两两比较采用Bonferroni法。采用二分类Logistic回归分析判断月经周期是否为妊娠结局的影响因素和独立影响因素。所有检验均以P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 人体测量指标差异D组的BMI、WHR和右侧卵巢体积均大于A、B组，差异有统计学意义（均P＜0.05）。C组的黑棘皮评分高于A组，且D组高于A、B组，差异有统计学意义（均P＜0.05）。D组的初潮年龄大于A、B、C组，差异有统计学意义（P＜0.05）。各组其余指标比较，差异无统计学意义（均P＞0.05）。见表1。
表1 不同月经稀发程度的PCOS不孕患者的人体测量指标差异
2.2 性激素水平差异各组的FSH水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。A组的LH水平和LH/FSH比值均低于其余各组，差异有统计学意义（均P＜0.05）。C、D组的TT水平高于A组（P＜0.05）；
D组的FT水平高于A、B、C组，且B、C组高于A组（均P＜0.05）；
C、D组的FAI高于A、B组（均P＜0.05）。C组的SHBG水平低于A组，D组低于A、B组（均P＜0.05）。见表2。
表2 不同月经稀发程度的PCOS不孕患者的性激素水平差异
2.3 胰岛素及糖脂代谢差异D组FPG高于A、B组（均P＜0.05），而FINS、HOMA-IR、IR发生率及TG虽明显高于A、B组，可能由于例数较少尚未达到统计学差异（均P＞0.05）；
C组的FINS及HOMA-IR高于A、B组（均P＜0.05）；
C组的IR发生率、APOB高于A、B组（均P＜0.05）。C组的TG高于A、B组，D组高于B组（均P＜0.05）；
C组代谢综合征发生率高于B组（P＜0.05）。各组的TC、HDL-c、LDL-c、APOA1、高脂血症发生率比较，差异无统计学意义（均P＞0.05）。见表3。
表3 不同月经稀发程度的PCOS不孕患者的胰岛素及糖脂代谢差异
2.4 妊娠结局及围生期不良事件发生率差异C组的排卵率低于A组，D组低于A、B组（P＜0.05）；
D组的生化妊娠率低于A组（P＜0.05）。各组临床妊娠率、活产率及围生期不良事件发生率差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表4。
表4 不同月经稀发程度的PCOS不孕患者妊娠结局及围生期不良事件发生率差异 [%（n/n）]
2.5 妊娠结局Logistic回归分析分别以妊娠结局指标作为因变量，以月经周期连续变量为自变量进行二分类Logistic回归分析，结果月经周期长是排卵和生化妊娠的危险因素（P＜0.05），对临床妊娠及活产没有显著影响（P＞0.05）。考虑PCOSAct项目中，克罗米芬联合针刺或安慰针刺的排卵率、妊娠率及活产率显著高于克罗米芬安慰剂联合针刺或安慰针刺[8]，故进一步将年龄、BMI、LH/FSH、FAI、HOMA-IR及随机分配的不同促排卵方式纳入回归分析进行多因素调整，发现月经周期长为排卵和生化妊娠的独立危险因素（P＜0.05）。见表5。
表5 月经周期对妊娠结局影响的Logistic回归分析
目前普遍认为PCOS的发病机制与下丘脑-垂体-卵巢轴的功能失调有关，导致患者出现排卵障碍而引起月经失调和不孕症等[14]。月经失调为PCOS患者最主要的临床表现，也是大多患者初诊的首要原因。PCOSAct项目仅2例月经频发，10例周期正常，其余均为月经稀发和闭经，故本研究重点关注不同程度月经稀发患者的基线特征及妊娠结局，结果发现月经稀发程度越严重者，通常伴有越明显的肥胖，临床、生化高雄和IR，并且月经周期为排卵及生化妊娠的独立影响因素。
3.1 月经稀发与人体测量指标本研究与多数研究一样，都认为月经稀发程度越严重者，其肥胖指标BMI和WHR往往更高[7,15]，但也有研究认为BMI与月经周期之间无明显相关性[16]。肥胖尤其是中心性肥胖是低度慢性炎症的关键因素[17]，在IR和高雄激素血症的发生中起着作用。有研究表明月经周期越长，则B超下双侧卵巢体积越大[6,15]，与本研究的结论类似。早在2005年，Jonard等[18]便认为卵巢体积是诊断PCOS的一个可靠指标，并建议将阈值从10 cm3降低到7 cm3。因正常排卵者，伴或不伴高雄激素血症都可能有卵巢多囊样改变，故卵巢体积的明显增大可能比多囊样变更具有临床意义。然而该指标因受医者或设备不同而可能造成结果差异，故在临床中的检验效能较弱。
3.2 月经稀发与性激素本研究发现月经稀发程度越严重者，常伴有更高的LH、LH/FSH以及雄激素指标，这与大部分研究[7,15,19]一致。Strowitzki等[15]的研究还发现FSH水平与月经周期成反比。Yu等[2]的研究显示，不同月经模式下的雄激素水平并不存在显著差异。PCOS患者的LH脉冲振幅和频率均升高，导致LH比FSH高2～3倍，也使LH/FSH比值增大。另外，约50%的PCOS患者存在IR，高胰岛素血症可增加LH的结合位点，刺激卵巢过渡分泌LH，导致卵泡过早黄素化和LH/FSH比值紊乱，还可刺激卵巢过度分泌雄激素而引起高雄激素血症[20]。雄激素过量也可导致类固醇激素对LH分泌的负反馈减少而使LH增高[21]。本研究还发现SHBG与月经周期成反比，这可能是由于胰岛素分泌的增加抑制了肝脏SHBG的合成，糖脂代谢紊乱也会进一步影响SHBG[22]。高雄激素血症患者由于FT浓度升高，也会降低SHBG[21]。
3.3 月经稀发与胰岛素及糖脂代谢本研究发现月经稀发程度越严重者，可能伴有更明显的血糖及胰岛素代谢紊乱，与多数研究结论类似，但有研究认为月经稀发与FPG无显著相关性[10,15]。胰岛素可直接触发卵巢雄激素的产生并进行性加重，从而抑制FSH诱导的芳香化酶活性和颗粒细胞LH受体形成，抑制优势卵泡发育，导致无排卵的发生[23]。然而，由于雄激素可增加腹部及内脏脂肪，引起脂代谢紊乱，也会反过来加重IR，造成无限的恶性循环，导致患者月经稀发甚至闭经。在血脂方面，本研究发现月经稀发程度越严重者，伴有更高的TG、APOB值及代谢综合征的发生率，IR与代谢综合征相互影响，高胰岛素血症也可造成脂代谢紊乱，出现高脂血症，但由于高脂血症的诊断条件的多样化，本研究并没有发现其发生率在各组的差异。
3.4 月经稀发与妊娠结局在妊娠结局方面，本研究通过组间比较和回归分析，均发现月经周期会对PCOS不孕患者的排卵率及生化妊娠率有显著的影响。排卵为促排卵治疗的首要目的，若患者对该疗法不敏感而无排卵，则此次助孕直接失败。克罗米芬具有高排卵率、低受孕率的特点，本研究中D组的低排卵率将会进一步降低妊娠率和活产率，使其成为各组间最低值。Yu等[2]的研究认为月经模式不影响PCOS患者接受长方案体外受精/卵细胞质内单精子注射（in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection，IVF/ICSI）后的临床妊娠率和活产率，但生化妊娠率在月经稀发组和闭经组反而高于规律组，而本研究无月经周期规律组，目前尚无其他有关月经周期与妊娠结局的研究，故该结论有待进一步验证。Yu等[2]还发现闭经组的妊娠期糖尿病、巨大儿的发生率明显高于周期正常组及稀发组，此外还有研究指出月经周期＞36 d者比规律者发生妊娠期糖尿病的风险高65%[24]，而本研究尚未发现各组围生期不良事件发生率的差异。
本研究的优势在于，作为PCOSAct项目的二次分析，病例来自全国范围，样本量大，具有较强的代表性；
首次将月经稀发程度与妊娠结局进行分析，并发现了月经周期为排卵和生化妊娠的独立影响因素。然而同样存在局限性，首先，本研究为横断面研究，并不能明确说明其中的因果关系。其次，D组例数较少，有些组间比较数值相差较大，但差异无统计学意义。
总之，月经稀发程度越严重的PCOS患者，可能伴有更明显的内分泌和糖脂代谢紊乱，并影响促排卵治疗效果而进一步降低妊娠率。故月经周期可能是评估PCOS患者内分泌和代谢及助孕治疗成功率的一个简便可靠的指标。
猜你喜欢 罗米芬月经周期月经 克罗米芬、来曲唑和二甲双胍对PCOS患者促排卵效果和妊娠结局的网状Meta分析生殖医学杂志(2022年6期)2022-06-18雌，孕激素联合克罗米芬，二甲双胍治疗多囊卵巢综合征（PCOS）合并不孕的临床疗效分析中国药学药品知识仓库(2022年2期)2022-03-23月经越来越少，是衰老了吗中国生殖健康(2020年8期)2021-01-18来月经，没有痛感正常吗中国生殖健康(2020年4期)2021-01-18月经量变少了，怎样可以多起来中国生殖健康(2020年6期)2020-02-01女性怎么知道自己即将绝经伴侣(2019年12期)2019-12-27女性经期出现3种情况可能是早衰了伴侣(2019年6期)2019-06-26来月经，没有痛感正常吗中国生殖健康(2018年4期)2018-11-06克罗米芬抵抗的PCOS患者经二甲双胍治疗后基础激素水平的变化及对促排卵的影响中外医疗(2015年22期)2015-11-29月经周期短，绝经就会提前吗伴侣(2015年2期)2015-09-10本文来源：http://www.zhangdahai.com/shiyongfanwen/qitafanwen/2023/0809/637202.html
